[发明专利]可用于治疗阿尔茨海默病的吡咯烷酮衍生物的晶形及其制备

说明书

发明领域

本发明提供制备晶体的N-[(3S)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯 烷-3-基]乙酰胺(尤其是处于多晶型B的)的方法。同样公开的是在本发明的方法中可用作 中间体的化合物。

发明背景

阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)是一种脑疾病，其缓慢破坏记忆和思考能 力，直至丧失进行最简单的任务的能力。其是老年人中痴呆的最常见病因。轻度的阿尔茨海 默病本身表现为记忆丧失及其他认知能力的轻微改变，例如迷路、难以处理财务和管理日 常任务、具有一定程度的情绪和人格改变等。在中度阿尔茨海默病的阶段，语言控制、推理、 感觉处理及意识思考受影响。记忆丧失和混乱恶化，例如患者难以认出家人和朋友并且变 得无法学习新事物等。可能出现幻觉、错觉和妄想。重度阿尔茨海默病是最后的阶段。患者 不再能沟通并且完全需要依靠他人。

N-[(3S)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺之前已 在文献¹中被描述。WO2006/097197²和WO2006/097270³涉及用于制备对映异构纯的4-吡咯 烷基苯基苄基醚衍生物的方法。

现有技术的方法受制于若干缺点(例如长的反应顺序、低的总体收率(也是由于在 典型的拆分步骤中损失了一半的产物)、需要色谱纯化以除去三信(Mitsunobu)反应中形成 的副产物)并且因此更适合用于大规模制备N-[(3S)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5- 氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺。

本发明的目的是提供一种改进的和高收率的方法，其避免了这些缺点并且适合用 于大规模制备N-[(3S)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺1。

定义

以下对本说明书中使用的一般术语的定义不管所述术语是单独出现还是与其他 群组(groups)组合出现都适用。

术语“室温”或“环境温度”是指18-30℃，特别是20-25℃，更特别地是指20℃。

“溶液”当在本文中使用时意在包括这样的液体，其中试剂或反应物以溶解的形式 (作为溶质)存在于溶剂中或以颗粒、不溶形式存在或以这两种形式存在。因此，在″溶液″ 中，预期的是溶质可以不完全溶解于其中并且固体溶质可以以分散体或浆液形式存在。因 此，特定试剂或反应物的″溶液″意在包括这些特定试剂或反应物的浆液和分散液以及溶 液。″溶液″和″浆液″在本文中可互换地使用。

“FTIR”表示傅里叶变换红外光谱法。

“XRPD”表示X射线粉末衍射。

“非晶形形式”由分子的无序排布组成，缺乏任何长程有序并且不具有晶格，被认 为是非晶体物质。

“晶形”是一般术语，其用于表示晶体固体的多晶型物和假多晶型物。

“溶剂”当在本文中使用时意在包括将暴露于溶剂的试剂或反应物完全溶解的液 体，以及仅将试剂或反应物部分溶解或充当试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定的 反应在″溶剂″中进行时，预期的是存在的试剂或反应物的一些或全部可以不是处于溶解形 式的。

与2-θ度数值有关的术语“约”是指±0.2度2-θ。

除非另外指出，则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

发明详述

本发明提供式1的化合物(尤其是多晶型B)的快速、有效且具有成本效益的合成。

在某个实施方案中，本发明涉及式1的化合物经由以下路线的合成

在某个实施方案中，本发明涉及式1的化合物经由以下路线A的合成

在某个实施方案中，本发明涉及式1的化合物经由以下路线B的合成

在某个实施方案中，本发明涉及式1的化合物的晶体多晶型物。

在某个实施方案中，本发明涉及式1的化合物的晶体多晶型物A，其特征在于，X射 线粉末衍射图以2-θ度数的值表示的特征峰在约