[发明专利]抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物

说明书

技术领域

本发明大体上涉及具有优异的抗真菌活性的新型氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物、含有该衍生物的抗真菌组合物、及其用于预防和治疗真菌传染性疾病的用途。

背景技术

近来，关于经受化学疗法的免疫受损的癌症患者、器官移植受者、AIDS患者等中的严重真菌感染的报告越来越多。已知大多数真菌感染由机会致病菌，诸如念珠菌属(Candida spp.)、曲霉菌属(Aspergillus spp.)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)引起。因此，对于未来老年化社会，针对由包括耐药菌的病原体所致的新发传染性疾病的医疗措施的开发将成为重要的问题。

目前可用的抗真菌剂的数量大大少于用于治疗细菌感染的抗生素。迄今为止，开发的抗真菌剂的实例包括多烯类(polyene)抗真菌剂，诸如两性霉素B或唑类抗真菌剂，诸如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。然而，耐唑类真菌的出现已经成为一个问题。近来，来自天然产物的环状六肽型棘白菌素(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净)已作为新的一类抗真菌剂1,3-β-葡聚糖合酶被开发。

此外，苯并咪唑化合物已广泛用作诸如驱虫剂、抗真菌剂、抗溃疡剂等的治疗剂，并且已知噻苯咪唑(代表性苯并咪唑抗真菌剂)具有与苯并咪唑化合物的结构类似的结构。作为苯并咪唑衍生物的丙考达唑在治疗寄生虫或真菌感染方面是宽谱的。当口服施用含有该化合物作为活性成分的制剂时，表现出针对由诸如副球孢子菌病和组织胞浆菌病的皮肤真菌病所致的感染的抗真菌作用。此外，已经开发了含有芳基或杂芳基链烷酸的苯并咪唑化合物作为非甾类抗炎剂。

抗真菌剂可根据其作用的效果被分类为抑真菌剂和杀真菌剂。一般而言，杀真菌剂由于其快速和强劲的作用具有高的临床价值。已知两性霉素B和棘白菌素有效用于治疗全身性真菌病。然而，这些杀真菌剂仅具有有限用途，因为它们可仅以注射形式使用，并且因此，不能满足对于开发用于口服施用的杀真菌剂的需求。

发明内容

技术问题

在致力于发现用作抗真菌剂的化合物时，本发明的发明人发现了由本发明的说明书中所述的化学式1表示的新型化合物具有优异的抗真菌作用，从而完成了本发明。

技术方案

本发明的一个目的是提供具有优异的抗真菌作用的新型氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物化合物和其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供含有上述化合物作为活性成分的药物组合物，或用于预防或治疗真菌传染性疾病的含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。

本发明的又一目的是提供含有上述化合物作为活性成分的抗真菌组合物。

本发明的再一目的是提供用于预防或治疗真菌传染性疾病的方法，所述方法包括向患有真菌传染性疾病的受试者或疑似患有真菌传染性疾病的受试者施用含有化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。

有益效果

本发明的新型抗真菌氧代二氢吡啶碳酰肼衍生物具有优异的抗真菌和杀真菌活性，并且因而将可用于预防和治疗由诸如念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌和毛癣菌属的物质所致的多种真菌感染。此外，本发明的吡啶基酰肼衍生物是有利的，因为其可口服施用，这不同于其它杀真菌剂。

最佳实施方式

为了实现上述目标，本发明提供了由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。

化学式1

在上述化学式1中，

R¹为氢或卤素，

R²为氢；卤素；氰基或C_1-4卤代烷基，

R³为氢；卤素；氰基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷基磺酰基，

X为碳或氮，其中当X为碳时，所述X是未取代的或被卤素取代的，

R⁴为氢；卤素；C_1-4烷基；或连接R⁷以形成或

R⁵为氢；卤素或C_1-4卤代烷基苯基氨基，

R⁶为氢；卤素；吡啶基；或者未取代的苯基或被卤素、氰基或C_1-4卤代烷基取代的苯基，