[发明专利]作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物

说明书

本申请要求2013年9月6日提交的印度临时申请号4011/CHE/2013的权益；其在此通过参考结合。

技术领域

本发明涉及1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物，它们在治疗上用作免疫调节剂。本发明还涉及作为治疗剂的包含所述1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物的药物组合物。

发明背景

程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。

T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology&Oncology 2013，6：74)。

阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在正在进行的临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics(2014)；962，214-223)。

程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。

国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO 03/042402、WO 2004/004771、WO 2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。

此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。

然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本发明提供1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。

发明概述

根据本发明，提供的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物或其药用盐或立体异构体，能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。

在一个方面，本发明提供式(I)的1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物：

其中，

Q是S或O；

R₁是氨基酸Ser或Thr的侧链，其任选地被烷基或酰基取代；

R₂是氢或-CO-Aaa；

Aaa是氨基酸残基Thr或Ser；其中其C-末端是游离末端，是被酰胺化的或是被酯化的；

R₃是选自Asn，Asp，Gln或Glu的氨基酸的侧链；

-----是任选的键；

R₄和R₅独立地是氢或不存在；