[发明专利]预测受试者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志及其使用方法

说明书

本发明公开了预测癌症患者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志。还公开了预测所述多激酶抑制剂用于治疗患者癌症的功效的方法。还公开了用于区分对多激酶抑制剂治疗癌症的反应者与非反应者的方法。另公开了用多激酶抑制剂治疗癌症患者的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年8月28日提交的国际专利申请系列号PCT/CN2013/082487的优先权和权益，该案全文通过引用并入本文中用于所有目的。

发明领域

本发明涉及受试者的治疗以及用于用多激酶抑制剂，例如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)等，或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物，或其混合物治疗的受试者的鉴别和选择。提供了用于如癌症等疾病的预测、诊断、预后及治疗的方法、试剂及工具。

发明背景

肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性肿瘤并且是世界上第五大致命性癌症。它在东亚和男性中特别流行(Parkin DM，Bray F，Ferlay J，Pisani P.Global cancer statistics，2002.CA Cancer J Clin 2005；55：74-108；El-Serag HB，7.Rudolp.h KL.Hepatocellularcarcinoma：epidemiology and molecular carcinogenesis.Gastroenterology 2007；132：2557-76)。在美国和中国，其发病率稳步增加(1)。截至目前，有效的治疗选择很少。常见的标准化学疗法(例如多柔比星(doxorubicin))具有极少临床益处。

唯一得到批准的可用靶向疗法是索拉非尼，该疗法目前变得可行(1)。索拉非尼是靶向血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成并且阻断RAF/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联的一种多激酶抑制剂。它是最先发现的可延长晚期肝细胞癌(HCC)患者的存活期的药物，并且已经被销售用于治疗晚期肾细胞癌和不可切除的HCC。然而，HCC患者的存活期增加仅3个月。与许多新一代的靶向疗法相同，索拉非尼也具有不利的副作用。就安全性和缺乏功效而言，许多HCC患者对索拉非尼的反应不良。很明显，需要索拉非尼的预测标记物来帮助选择可能得到最大益处的患者群体。

关于索拉非尼的初始单组II期研究报导，磷酸化ERK(pERK)的基线水平可能是一种相关的标记物，而且有一些报导公布了血清标记物(例如可溶性c-KIT、HGF、AFP、VEGF等)与索拉非尼治疗结果之间的关系，但这些结果只是非常初步的结果或在多项研究中并不恒定。因此，利用这些因素作为潜在预测标记物需要进行进一步评价，并且新的策略，如基于基因组学的分子标志分析，可用于鉴别新的预测标记物，并有助于更好地了解索拉非尼在HCC中的作用机制。

发明概述

本发明提供了可以用于预测受试者对药物的反应性/抗性的一组基因标记物。在一些实施方案中，基因标记物包括SEC14L2、H6PD、TMEM140、SLC2A5、ACTA1、IRF8、STAT2、UGT2A1、其功能变体、片段或直系同源物。