[发明专利]触发针对多种肿瘤的抗体依赖细胞毒性的嵌合受体

说明书

本发明涉及结合人免疫球蛋白Fc部分并递送活化信号的嵌合受体。本发明的嵌合受体可包含F158 FCGR3A或高亲和V158 FCGR3A变体的胞外配体－结合区，CD8α的铰链区和跨膜区，和CD3ζ和4‑1BB的信号传导区。本发明的嵌合受体对利妥昔单抗、曲妥珠单抗、hu14.18K322A和其它治疗抗体具有高亲和力，使其可用于增强针对各种癌症的抗体治疗效果。

相关申请的交叉引用

基于35U.S.C.§119，本PCT申请要求2013年10月17日提交的美国临时申请61/892,218，2014年7月18日提交的美国临时申请62/026,243，和2014年9月9日提交的美国临时申请62/047,916的优先权。所有优先权申请的全部内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明涉及结合人类免疫球蛋白Fc部分并递送活化信号的嵌合受体。本发明的嵌合受体包括高亲和性V158FCGR3A变体、CD8α的铰链区和跨膜区、CD3ζ和4-1BB的信号传导区。本发明的嵌合受体对利妥昔单抗、曲妥珠单抗、hu14.18K322A和其他治疗性抗体具有高亲和力，使其可用于增强针对多种癌症的抗体疗法的疗效。

发明背景技术

免疫治疗具备规避耐药性的基因和细胞机制，靶向肿瘤细胞的同时能保留正常组织的潜能，因此是癌症治疗的有前途的选择。对血液恶性肿瘤的异体造血干细胞移植(HSCT)的结果证明T-淋巴细胞可以起到主要的抗肿瘤作用，其中T-细胞介导的移植物抗宿主病(GvHD)与疾病复发呈负相关，并且免疫抑制停药或输注供体淋巴细胞可以包括疾病复发。Weiden等，N.Engl.J.Med.,1979；1979(19):1068-1073；Porter等，N.Engl.J.Med.,1994；330(2):100-106；Kolb等，Blood 1995；86(5):2041-2050；Slavin等，Blood 1996；87(6):2195-2204；Appelbaum，Nature,2001；411(6835):385-389。可以通过表达具有抗体识别属性的嵌合信号传导受体使得T淋巴细胞的反应性偏向癌细胞：连接同源靶标导致T-细胞活化并触发细胞毒性。Eshhar等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1993；90(2):720-724；Geiger等，J.Immunol.1999；162(10):5931-5939；Brentjens等，Nat.Med.2003；9(3):279-286；Cooper等，Blood 2003；101(4):1637-1644；Imai等，Leukemia 2004；18:676-684。输注表达嵌合受体的自体T淋巴细胞的最近临床试验结果为其临床潜力给出了令人信服的证据。Pule等，Nat.Med.2008；14(11):1264-1270；Porter等，OncLive 2011；25；365(8):725-733；Brenjens等，Blood 2011；118(18):4817-4828；Ti ll等，Blood 2012；119(17):3940-3950；Kochenderfer等，Blood 2012；119(12):2709-2720；Brentjens等，Sci.Transl.Med.2013；5(177):177ra138。