[发明专利]PIM激酶抑制剂组合

说明书

背景技术

癌症是美国的第二大死因。尽管“癌”用于描述许多不同癌症类型，如乳腺癌、前列 腺癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌，各种癌症类型在表型水平和基因水平上都有差异。当一个或 多个基因表达由于突变而失调时，癌症不受调节的生长特性出现，且细胞生长不再受控。

骨髓增生性肿瘤(MPN)是导致骨髓内过量生成血细胞(血小板、白血球和红血球) 的疾病。MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性或特发性骨髓 纤维化、慢性髓性(髓细胞)白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、幼年型粒单核细胞 白血病(JML)和慢性嗜酸细胞白血病(CEL)/嗜酸性粒细胞增多症(HES)。这些疾病分组在一 起，因为其共有一些或所有以下特征：多能造血祖细胞的参与，转化克隆相比非转化造血祖 细胞占优势，在缺乏可确定刺激下过量生成一个或多个造血细胞系，体外生长因子非依赖 性集落形成，骨髓细胞过多，巨核细胞增生和异型增生，主要涉及染色体1、8、9、13和20的异 常，血栓性与出血性体质，旺盛的髓外造血，以及自发转变成急性白血病或发展出骨髓纤维 化，但与CML中的速度相比速度较低。MPN发病率差别很大，范围从CML的每年约3例/100,000 个60岁以上个体，到JML的每年0.13例/100,000个从出生到14岁的的儿童(VardimanJW等, Blood100(7):2292-302,2002)。因此，仍需要MPN以及其它癌症如实体瘤的新疗法。

发明内容

N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟 吡啶酰胺的组合和应用，其如以下化合物A所示并在WO2010/026124中公开。

化合物A

在本发明的一个实施方式中，药物组合包括JAK抑制剂化合物和Pim抑制剂化合 物，更特定地，药物组合包括化合物A或其药学上可接受盐和鲁索替尼或其药学上可接受 盐。

本发明的另一有用组合是Pim抑制剂化合物与PI3K抑制剂化合物的组合。

化合物A还能与α-亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂组合，所述抑制剂 如下面化合物B所示

化合物B

化合物B的化学名为(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或buparlisib。WO2010/029082描述 化合物B和其药学上可接受盐、其制备以及含有其的合适药物制剂，该公开通过引用全文纳 入本文。化合物B的合成描述于WO2010/029082的实施例15。

还公开了化合物A的其它应用和组合。

如WO2010/029082所示，发现化合物B对α-亚型磷脂酰肌醇-3-激酶(或PI3K)有显 著抑制活性。作为PI3K抑制剂，化合物B具有有利药理特性并且相较β和/或δ和/或γ亚型， 显示对PI3K激酶α亚型的高选择性。

附图说明

图1显示单一试剂以及鲁索替尼与化合物A的组合在MPN的细胞系工程改造模型 ((BA/F3-EpoR-JAK2^V617F)中的发光细胞存活检测。

图2显示根据IVIS谱临床前体内成像系统(珀金埃尔默(PerkinElmer))，鼠MPN模 型BA/F3-EpoR-JAK2^V617F中的疾病负担降低。

图3显示鼠MPN模型BA/F3-EpoR-JAK2^V617F中，研究终点处的脾脏尺寸减小。

图4显示化合物A和米哚妥林协同促进AML细胞系Molm-13中的细胞凋亡增加。

图5显示化合物A和米哚妥林协同抑制AML细胞系Molm-13中的mTOR通路。

发明详述