[发明专利]具有ALK抑制活性的化合物及其制备与用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制备与用途。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)(Morris，S.W.等，Science，1994，263，1281-1284；Shiota，M.等，Oncogene，1994，9，1567-1574)。ALK蛋白含有1620个氨基酸，分子量为177千道尔顿(kDa)，254个氨基酸激酶结构域由1123至1376位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和外周神经系统的发育中起作用；在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定；人类视网膜中检测到ALK蛋白质。ALK基因敲除的小鼠生命周期和生命活动未见明显异常(Webb，T.R.等，Expert Rev.Anti-cancer Ther.，2009，9，331-356)，预示着ALK抑制将不会对机体造成严重的伤害。

2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少(Soda，M.，Choi，Y.L.，Enomoto，M.，等，Nature，2007：448)。EML4-ALK融合出现在大约3-5％的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别，是非小细胞肺癌中的唯一驱动突变基因。

实验数据表明，抑制ALK基因可以有效阻止ALK呈阳性的淋巴瘤细胞和肺癌细胞的生长，显示出ALK抑制剂在这类肿瘤治疗中具有重要价值(Piva，R.等，Blood，2006，107，689-697；Galkin，A.V.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2007，104，270-275；Koivunen，J.P.等，Clin.Cancer Res.，2008，14，4275-4238)。

发明内容

发明人在研究过程中，发现一类如通式(I)所示的化合物或其可药用盐，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治疗ALK呈阳性的相关癌症，具有广阔的用药前景。

本发明一方面提供一种具有通式(I)的化合物或其可药用盐：

其中：

环A选自5-10元环烷基、5-10元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；

R₁选自C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基或4-甲苯基；

R₂、R₃、R₄、R₅各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、-S(O)pR₉、-C(O)R₉、-C(O)OR₉、-NR₁₀R₁₁或-C(O)NR₁₁；