[发明专利]猪去氧胆酸钠(NaHDC)的多晶型及其制备方法

说明书

本发明的目的在于称作形式II(FII)的猪去氧胆酸钠(NaHDC)的新的无水多晶型结晶形式及其制备方法。

这类方法能够得到无水多晶型结晶形式II(FII)的猪去氧胆酸钠，其具有高化学和多晶型纯度。

本发明还描述称作形式I(FI)和形式III(FIII)的NaHDC的无水多晶型结晶形式、称作SI和SII的NaHDC的水合形式、分别与4个和8个水分子水合的NaHDC的结晶形式和无定形形式。

具有如下化学式(式I)和CAS RN 10421-49-5的猪去氧胆酸钠即3α,6α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸钠特别用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病，例如AtheroNova Operations Inc.的US8304383中所述：

通常称作猪去氧胆酸(HDCA)的式II的相应酸即3α,6α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸是存在于猪胆汁中的最重要的胆汁酸，其百分比丰度占存在于猪胆汁中的胆汁酸总量的约40％重量。

目前，使用涉及不同步骤的方法从猪胆汁中提取HDCA：首先，进行胆汁皂化过程，即胆汁在水溶液中的碱水解过程，这是使通常以乙二醇衍生物和牛磺酸衍生物形式存在于胆汁中的胆汁酸去共轭必不可少的。

然后存在从脂肪酸中分离胆汁酸的步骤，此时，胆汁酸以游离羧酸的形式存在：这种“脂肪除去”步骤使用溶剂进行，例如酮类、乙酸酯类、烃类、烃类例如石油醚的混合物、烷类、烯类、芳香烃类的混合物等。

此后，通过用镁盐或其他盐形式的水溶液或水醇溶液沉淀分离HDCA。适合于分离这些盐的醇类是具有链C1-C5的醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇等。

式III且缩写为(HDC)2Mg的猪去氧胆酸的镁盐必须通过用上述那些水或水醇溶液的不同的再沉淀步骤进一步纯化，从而能够在酸化后得到具有包含80-90％的化学纯度的HDCA：

这种方法和类似方法描述在专利对比文件Canada Packers Ltd的US4186143、Erregierre Industria Chimica S.p.A.的US5349074、Dipharma S.p.A.的US7982062B2、Dae Woong Pharma的WO2007/069814A1和WO2007/078039A1中。

现有技术尚未描述HDCA或其盐的结晶形式，且特别是甚至没有公布有关存在猪去氧胆酸钠盐的多晶现象的信息。例如，Nonappa等人在Crystal Growth&Design，第9卷，N.11(2009)p.4710-4719中的文章表征了一些实际上在胆汁酸中发现的多晶型物，但显示对于市售可得到的HDCA的实例，未发现多晶型物。

本发明的目的由此在于得到猪去氧胆酸钠盐的新的稳定的多晶型形式(多晶型形式FII)及其制备方法，该方法能够提供具有高化学和多晶型纯度的所述NaHDC形式。

多晶型形式FII不同于NaHDC的其他所述形式，其在25℃和40℃下的等温线上的湿度吸附循环中具有极高的稳定性(参见图10、11、12和13)。多晶型形式FII具有不同于所发现的所有其他多晶型形式的不吸湿行为(参见图27、28和58)：因此，它是极为稳定的且易于储存。这种行为对于胆汁酸的其他钠盐而言绝对地是不常见的，那些胆汁酸的钠盐具有高吸湿性的常见问题且由此的结果是因其不稳定性而保存困难。

多晶型形式FII在25℃和40℃下的等温线上对湿度具有极高和令人惊奇的稳定性。

实际上，在25℃下的吸附中，样品在高至70％RH(相对湿度)是稳定的(在70％RH，它显示重量增加低于2％)。在70％RH后，它吸附湿度并且在90％RH存在约35％的重量改变。下文中我们将指出这种多晶型形式FII的湿度稳定性研究结果。