[发明专利]化合物及其用于制备Tau成像剂和Tau成像制剂的用途

说明书

本发明涉及新的三甲基铵化合物、使用这些化合物制备tau成像剂 [¹⁸F]T807的方法、用于诊断性成像的组合物和制备物的制剂，以及使用那 些化合物、组合物和制剂成像的方法。

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的首要原因，在年龄65至69岁人群的1％ 中发生，并在95岁及以上的人群中增加至40-50％。AD患者显示的预警 临床症状包括认知损害和记忆功能缺陷。在这些患者中，AD的存在是通 过尸检组织病理学检查在脑皮质中发现严重老年斑块负荷来确认的。成熟 的老年斑块由衍生自过度磷酸化tau蛋白的纤丝的细胞内神经原纤维缠结 (NFT)和衍生自淀粉样前体蛋白的酶处理的细胞外β-淀粉样蛋白肽组成。 过度磷酸化tau的聚集物(PHF-tau)如神经原纤维缠结与阿尔茨海默病认 知损伤的程度相关联。[¹⁸F]T807是PET成像剂，具有经证实的对PHF-tau 的高亲和力和选择性，以及有利的体内性质。([(18)F]T807,anoveltau positronemissiontomographyimagingagentforAlzheimer'sdisease. Alzheimer’s&Dementia(2013年2月)1–11,可在线获得 http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008)。

[¹⁸F]T807可用于检测和/或定量患者中的tau沉积(EarlyclinicalPET imagingresultswiththenovelPHF-tauradioligand[F-18]-T807,Chien等人, JAlzheimersDis.2013年1月1日；34(2):457-68)。

用[¹⁸F]T807成像脑中的tau具有若干潜在的益处。Tau成像通过鉴别 潜在的患者而将改进诊断，这些患者的脑中具有高水平的tau，患AD的 机会可能增加。用[¹⁸F]T807成像还可用于监测tau的累积和/或AD的发展， 且当抗-tau药物治疗可利用时，tau成像可以提供监测治疗的必要工具。 含有tau的缠结首先出现在与记忆非常密切相关的脑区域，且病理学研究 显示缠结与认知的相关性甚至比斑块更强。因此，渴望寻求简单的非侵入 的检测和/或定量患者Tau沉积的方法。(参见M.Maruyama等人,“Imaging oftaupathologyinatauopathymousemodelandinAlzheimerpatients comparedtonormalcontrols”,Neuron,79:1094-1108,2013,C.Mathis和 W.Klunk,“ImagingTauDepositsInVivo:ProgressinViewingMoreof TheProteophatyPicture”,Neuron,79:1035-10-37,2013)。

因此，还需要提高对患者的Tau成像能力的改进技术，以扩展诊断性 tau成像剂的临床益处和影响。

[¹⁸F]T807放射性合成的方法是本领域已知的。Shoup等人描述了一种 方法，其中通过与¹⁸F反应而对前体化合物——或者是未保护的或者是 7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸叔丁基酯——进行放射 性标记，同时进行等度HPLC纯化(J.LabelCompd.Radiopharm(2013))。

该前体的t-boc形式，即7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸 叔丁基酯，显示如下：

Xia等人引述了一种方法，其中前体化合物是7-(6-硝基吡啶-3-基)-5H- 吡啶并[4,3-b]吲哚，显示如下：