[发明专利]结合β淀粉状蛋白的环状肽及其用途

说明书

本发明涉及肽，其包含至少一种与β淀粉状蛋白物类结合的肽，其中所述肽具有以环化形式存在的氨基酸序列。公开了该肽在医药中，特别是用于治疗阿尔茨海默症的用途。

本发明涉及结合β淀粉状蛋白的环状肽及其用途。

现有技术

由DE 699 30 164 T2已知内含肽介导的肽环化。

由DeMattos等人（DeMattos, R.B., Bales, K.R., Cummins, D.J., Dodart,J.-C., Paul, S.M., Holtzman, D.M.(2001).Peripheral anti-Aβ antibody altersCNS and plasma Aβ dearance and decreases brain Aβ burden in a mouse model ofAlzheimer's disease. PNAS, 第98卷, 第8850-8855页）已知用于治疗阿尔茨海默痴呆症的抗Aβ定向抗体。

但是此外不存在用于治疗阿尔茨海默痴呆症（AD，拉丁语Morbus Alzheimer）的根原性（ursächlich）有效药物。所用药物在最佳情况下能够缓和某些症状，但是不能减慢，更不用说停止疾病的进展。

存在一系列物质，其能够在动物试验中在预防，但不一定在治疗阿尔茨海默痴呆症方面获得成功。

阿尔茨海默疾病的特征是β淀粉状蛋白-肽（A-β肽、Aβ或Aβ肽）的细胞外沉积物。通常在AD患者的脑中死后发现斑块式A-β肽沉积。因此各种形式的A-β肽例如原纤维导致该疾病的产生和进展。此外，多年来将可自由扩散的小的A-β寡聚物视为AD产生和进展的主要原因。A-β单体在我们体内不断产生且本身也许不具毒性。推测的是，A-β单体是否依据其最终通过在体内形成和降解速率得到的浓度，随机地并因此随着年龄增长越来越可能自发地构成A-β寡聚物。一经产生的A-β寡聚物可通过类似于朊病毒的机理增多并最终导致疾病。

目前存在以不同方式例如通过γ分泌酶抑制或调节而减小A-β单体浓度的某些物质、结合A-β的抗体等，这明显足以在动物试验（在此在疾病病症完全爆发之前，大多已治疗动物）中成功地起预防性作用。在II和III阶的人体临床研究中，仅允许治疗确诊阿尔茨海默痴呆症的人。对此，迄今所有这些物质都失败。这可能是因为在此在疾病开始后A-β单体浓度的少许或中等减小不再足以阻止产生越来越大量的A-β寡聚物。

迄今不能够在病症爆发之前诊断阿尔茨海默痴呆症。目前，阿尔茨海默痴呆症主要通过对已经遭受痴呆症状的人进行神经心理学测试来识别。此外，其它疾病如创伤可通过各种检验方法排除。但是已知A-β寡聚物和时间上此后形成的斑块在出现症状之前最多20年就在患者脑中产生并造成不可逆损伤。对患者静脉内注射并在穿过血脑障壁之后与A-β寡聚物和斑块结合的分子探针能够借助成像方法可见并因此实现早期确诊阿尔茨海默痴呆症。

存在的结合A-β的物质的缺点因此是亲和性不足以阻止A-β寡聚物增多。

缺点还在于，不存在用于体内成像法的专门与A-β物类结合并使其可见的探针。因为A-β寡聚物在病史中起如此重要和早期的作用，这正是希望的。

发明目的

本发明的目的是提供用于以下用途的肽：

A) 通过阻止形成毒性A-β寡聚物或聚集物和/或将其去毒化，对阿尔茨海默症进行病因治疗，和/或

B) 通过提供用于体内成像的探针，可靠地诊断阿尔茨海默痴呆症。

在下文中，术语“A-β”、“Beta淀粉状蛋白”、“β淀粉状蛋白”和“Aβ”相互同义使用。

目的的实现方式