[发明专利]通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂

说明书

本发明的目的在于：提供可用于具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂的崩解性颗粒组合物及其制备方法等。本发明涉及崩解性颗粒组合物的制备方法、该制备的崩解性颗粒组合物以及含有该崩解性颗粒组合物和药效成分的口腔内崩解片剂等，所述制备方法是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm³/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括：使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。

技术领域

本发明涉及通过二阶段的制粒方法制备的崩解性颗粒组合物的制备方法以及含有该组合物的口腔内崩解片剂等。

背景技术

迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。此外，在保健食品领域，不仅难以咽下的老年人或儿童，作为活用不需要水即可服用的便利性的情形(例如运动中的运动员用补充片剂等)，对口腔内崩解片剂的需求也提高。对于口腔内崩解片剂重要的是：与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度(片剂硬度)，同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解时间)。

另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。这里所说的成形性为压片压缩力与相对于此得到的片剂硬度的关系。对于需要高压片压缩力的制备方法，由于压片装置的性能上的制约、生产能力的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等会成为问题，所以还重要的是：构成片剂的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即以相同的压片压缩力可得到更高的片剂硬度、或者以更低的压片压缩力可实现相同的片剂硬度这样的性质。

在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了实现这两个性质的并存或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。

另外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制粒方法等进行了研究。

例如，在专利文献1中记载了使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成将木糖醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合颗粒，且在该复合颗粒中分散有无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备：对使这些各成分分散于水性介质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾至甘露醇等载体上。

另外，在专利文献2中记载了含有有效成分和相对于总重量为10%(w/w)以上的羧甲基纤维素的口腔内崩解片。在将各成分混合之后，通过压片机制备该口腔内崩解片。

此外，在专利文献3中记载了含有作为药效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔内崩解片的制备方法。该制备方法进行2阶段的制粒工序，其特征在于，在第1制粒工序中将氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂制粒，在第2制粒工序中将第1制粒工序中得到的制粒物和与第1制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂一起进一步制粒。作为崩解剂的一个实例，可列举出羧甲纤维素。

此外，在专利文献4中记载了口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括：对赋形剂与药物的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水悬浮液而得到含有药物的制粒物A的步骤，对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水悬浮液而得到不含有药物的制粒物B的步骤，和将由此得到的制粒物A和制粒物B压缩成形的步骤。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开小册子WO 2011/019045

专利文献2：日本特开2008-285434号公报