[发明专利]制备泊沙康唑的晶型IV的改进方法

说明书

本发明涉及泊沙康唑晶型IV的改进的大规模制备方法。

发明领域

本发明涉及泊沙康唑晶型IV的改进的大规模制备方法。

发明背景

泊沙康唑(CAS登记号：171228-49-2,CAS命名：2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏式-戊糖醇)，其由以下化学结构(I)表示，

是以商标名作为口服混悬液(40mg/mL)提供的三唑抗真菌剂。

WO 95/17407 A1和WO 96/38443 A1公开了具有化学结构(I)的化合物及其在治疗真菌感染中的用途。

WO 2010/000668 A1公开了泊沙康唑的晶型IV及包含其的药物组合物。此外，公开了制备泊沙康唑的晶型IV的方法。

WO 2011/144653 A1(第51页，第17-27行)公开了按照WO 2010/000668 A1所述的溶剂介导的固态转化方法获得泊沙康唑晶型IV，用于制备晶型IV的具体实例在WO 2011/144653 A1的实施例6中提供。

然而，如WO 2010/000668 A1中所述的方法具有冗长且易变的溶剂介导的固态转化时间。因此，为了提高操作容量并减少大规模生产的成本，需要具有缩短且恒定的转化时间的泊沙康唑晶型IV的最佳制备方法。

发明概述

本发明涉及泊沙康唑晶型IV的大规模制备方法，包括以下步骤：

(a)提供以下物质的混悬液或分散液：

(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和

(ii)甲醇，并且

(b)将该混悬液或分散液在20-30℃的温度下浆体化(slurrying)；

(c)将水加入该混悬液或分散液中，

(d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，

(e)将该混悬液或分散液在40-60℃下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV的固态转化完成，

(f)将该混悬液或分散液冷却至20-30℃的温度，

(g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且

(h)干燥泊沙康唑的晶型IV。

在WO 2010/000668 A1中公开的并且也用于WO 2011/144653 A1的实施例6中的泊沙康唑晶型IV的制备方法的缺点是，具有冗长且易变的溶剂介导的固态转化时间。

相反，本发明的方法以快速且恒定的方式获得泊沙康唑的晶型IV。因此，由于其提高了操作容量并降低了生产成本，本发明的方法特别适合于泊沙康唑晶型IV的大规模生产。

通过以下描述，本发明的其他目的、特征、优点及方面对于技术人员而言将是很明显的。但是，应当理解，本说明书和以下具体实施例，即使指明为本发明优选的实施方案，其也仅出于举例说明的目的而提供。通过阅读说明书以及通过阅读本公开物的其它部分，本发明所公开的主旨和范围内的许多变化和修正对于本领域技术人员而言都将显而易见。

附图简述