[发明专利]JAK1抑制剂的持续释放剂型

说明书

本申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请第61/863,325 号和2013年12月6日提交的美国临时申请第61/913,066号的优先权， 所述临时申请各自以引用方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4- 基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈或其药学上可接受的盐的持续释放剂型以及与其相关的剂量和 方法。

发明背景

蛋白激酶(PK)调控多种生物学过程，尤其包括细胞生长、存活、 分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激 酶还在以人为宿主的疾病(包括癌症)中发挥专门的作用。细胞因子(低 分子量多肽或糖蛋白)调控宿主对败血症的炎性反应所牵涉的许多路 径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，且能调节促炎反应与抗炎 反应两者而使宿主适当地对病原体做出反应。众多种细胞因子的信号 传导牵涉Janus激酶家族(JAK)的蛋白酪氨酸激酶以及转录的信号转 导物与活化物(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus 激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；和L-JAK) 和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。

细胞因子刺激的免疫和炎性反应促成疾病的发病机制：诸如重症 联合免疫缺陷(SCID)的病理起因于免疫系统受到抑制，而活性过度或 不适当的免疫/炎性反应促成自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性红斑 狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及诸如硬皮病和骨关节炎等疾病的病理 (Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。

JAK的表达缺陷与许多疾病状态相关。例如，Jak1-/-小鼠出生时 矮小，无法接受哺乳且死于围产期(Rodig,S.J.、M.A.Meraz等人(1998) Cell93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎是贫血的且因缺乏定型的红细胞 生成而在交配后第12.5天左右死亡。

认为JAK/STAT路径且具体来说全部四种JAK在哮喘反应、慢 性阻塞性肺病、支气管炎和其它相关下呼吸道炎性疾病的发病机制中 起作用。经由JAK进行信号传导的多种细胞因子与上呼吸道炎性疾 病/病状有关，诸如影响鼻和鼻窦的那些(例如，鼻炎和鼻窦炎)，不论 是否为典型过敏反应。JAK/STAT路径还牵涉眼睛炎性疾病/病状和慢 性过敏反应。

在癌症中可能因细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或因JAK 信号传导的内源性抑制因子诸如SOCS(细胞因子信号传导的抑制因 子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制物)减少而发生JAK/STAT的活化 (Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传 导以及JAK的其它下游路径(例如，Akt)的活化与许多癌症类型的不 良预后有关(Bowman,T.等人，Oncogene19:2474-2488,2000)。经由 JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的水平升高在恶病质和/或慢性 疲劳中起病因作用。因此，JAK抑制可由于扩展到潜在抗肿瘤活性之 外的原因而有益于癌症患者。

JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增殖性病症(例如，真性红细 胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样 化生(MMM))的患者(Levin等人，CancerCell，第7卷，2005:387-397)。 抑制JAK2V617F激酶可减少造血细胞的增殖，表明在患有PV、ET 和MMM的患者中JAK2为药理抑制的潜在靶标。

抑制JAK可有益于患有皮肤免疫病症(诸如银屑病)和皮肤敏化 的患者。认为除各种趋化因子和生长因子以外，银屑病的持续还取决 于多种炎性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，许多炎性细胞因子经由 JAK进行信号传导(AdvPharmacol.2000；47:113-74)。