[发明专利]用于体内成像的咔唑化合物

说明书

本发明涉及体内成像，且尤其是转位蛋白(TSPO，先前称为外周苯并二氮杂受体)的体内成像。提供基于吲哚的体内成像剂，其解决与已知的TSPO‑结合放射性示踪剂有关的问题。本发明还提供可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物以及合成所述前体化合物的方法。本发明的其他方面包括合成本发明的体内成像剂的方法，其包括使用本发明的前体化合物；进行所述方法的试剂盒；和进行所述方法的自动化型式的盒。另外，本发明提供包含本发明的体内成像剂的放射性药物组合物以及使用所述体内成像剂的方法。

发明技术领域

本发明涉及体内成像，且尤其是转位蛋白(TSPO，先前称为外周苯并二氮杂受体)的体内成像。提供了基于吲哚的体内成像剂，该成像剂解决了与已知的TSPO-结合放射性示踪剂有关的问题。本发明还提供了可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物以及合成所述前体化合物的方法。本发明的其他方面包括合成本发明的体内成像剂的方法，其包括使用本发明的前体化合物；进行所述方法的试剂盒；和进行所述方法的自动化型式的盒。另外，本发明提供了包含本发明的体内成像剂的放射性药物组合物以及使用所述体内成像剂的方法。

相关技术描述

已知TSPO主要位于外周组织和神经胶质细胞中，但是它的生理功能仍有待清楚地说明。在亚细胞水平上，已知TSPO位于外线粒体膜上，表明其在调节线粒体功能和在免疫系统中的潜在作用。此外，已经公设TSPO涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。

在考察TSPO在正常和患病组织中的表达的研究中，Cosenza-Nashat等(2009Neuropathol Appl Neurobiol; 35(3): 306-328)证实在正常脑中的TSPO表达最少。该同一论文还证明，在疾病状况下，在实质小胶质细胞、巨噬细胞和一些过度生长的星形细胞中存在升高的TSPO，但TSPO的分布根据疾病、疾病阶段和距病灶远近或感染相关性而改变。在患病脑中，小胶质细胞和巨噬细胞是表达TSPO的主导细胞类型，但在人类中星形细胞也可表达TSPO。

已将使用TSPO选择性配体(R)-[¹¹C]PK11195的正电子发射断层摄影(PET)成像广泛用作中枢神经系统(CNS)炎症的通用指示。然而，将(R)-[¹¹C]PK11195作为TSPO成像剂存在许多局限，包括高非特异性结合、低脑渗透、高血浆蛋白结合和难以合成。此外，尚不知晓其放射标记的代谢物的作用且结合的定量需要复杂建模。

受与(R)-[¹¹C]PK11195有关的问题的推动，已经研发了下一代TSPO-结合PET示踪剂，产生了某些被证明对非特异性信号具有较高特异性和较高脑吸收的示踪剂，这包括[¹⁸F]-FEPPA、[¹⁸F] PBR111、[¹¹C]-PBR28、[¹¹C]-DPA713、[¹¹C]-DAA1106和[¹¹C]-AC-5126(Chauveau等，2008 Eur J Nucl Med Mol Imaging; 35: 2304-2319)。然而，近年来，观察到该新一代的示踪剂在PET中的结果在受试者内的可变性。这些示踪剂以三种方式中的一种与来自不同受试者的脑组织中的TSPO结合。高亲和性结合子(binder)(HAB)和低亲和性结合子(LAB)分别以高亲和性或低亲和性表达对TSPO的单一结合部位。混合亲和性结合子(MAB)表达大致相等数目的HAB结合部位和LAB结合部位(Owen等，2011 J Nucl Med; 52:24-32)。Owen等(J Cerebral Blood Flow Metab 2012; 32: 1-5)证明了在TSPO中的多晶型(Ala147Thr)造成在所观察到的受试者内结合的可变性。