[发明专利]特异性结合HER3的抗体

说明书

本发明涉及分离的结合人HER3的抗体或其抗原结合部分。新抗体具有极大效用，因为它们容许灵敏且特异性地检测人HER3。例如，有可能在组织样品中检测人HER3，甚至在此类组织样品是福尔马林固定石蜡包埋组织(FFPET)样品时。

本发明涉及分离的特异性结合人HER3的抗体，使用这些抗体实施免疫组织化学的方法，及生成它们的方法。

发明背景

人HER3(ErbB-3，ERBB3，c-erbB-3，c-erbB3，受体酪氨酸蛋白质激酶erbB-3，SEQID NO：17)编码受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)家族的一名成员，该家族还包括HER1(也称作EGFR)，HER2，和HER4(Kraus，M.H.等，PNAS 86(1989)9193-9197；Plowman，G.D.等，PNAS 87(1990)4905-4909；Kraus，M.H.等，PNAS 90(1993)2900-2904)。与原型表皮生长因子受体一样，跨膜受体HER3由胞外配体结合域(ECD)，ECD内的二聚化域，跨膜域，胞内蛋白质酪氨酸激酶域(TKD)和C端磷酸化域组成。此跨膜蛋白具有胞外域内的调蛋白(HRG)结合域而非活性激酶域。因此，它能结合此配体，但是不能经由蛋白质磷酸化将信号传送入细胞中。然而，它确实与确实具有激酶活性的其它HER家族成员形成异二聚体。异二聚化导致受体介导的信号传导途径的激活及其胞内域的转磷酸化。HER家族成员间的二聚体形成扩大HER3的信号传导潜力，并且是一种不仅用于信号多样化，而且用于信号放大的手段。例如，HER2/HER3异二聚体在HER家族成员间经由PI3K和AKT途径诱导最重要的促有丝分裂信号之一(Sliwkowski，M.X.等，J.Biol.Chem.269(1994)14661-14665；Alimandi，M.等，Oncogene.10(1995)1813-1821；Hellyer，N.J.，J.Biol.Chem.276(2001)42153-4261；Singer，E.，J.Biol.Chem.276(2001)44266-44274；Schaefer，K.L.，Neoplasia 8(2006)613-622)。

已经在众多癌症(包括前列腺，膀胱，和乳腺肿瘤)中报告了此基因的扩增和/或其蛋白质的过表达。已经表征了编码不同同等型的可变转录剪接变体。

一种同等型缺乏膜间区，并且分泌到细胞外。此形式作用为调控膜结合形式的活性。还已经报告了别的剪接变体，但是它们尚未彻底表征。

尽管事实是知道人HER3已经超过二十年，但是在组织样品中检测蛋白质HER3甚至在今天仍然是极度困难的。然而，在组织样品中检测HER3对于将给定样品的结构和形态及HER3的定位，组织分布和/或浓度与生物学功能(特别是涉及众多癌症的病理生理背景)关联起来是至关重要的。

虽然能从多家公司作为科研试剂获得数种抗HER3抗体，但是使用那些试剂看来不可能获得令人满意的对组织样品的染色，尤其是已经福尔马林固定和石蜡包埋的组织样品。特别地，需要在用于组织样品的自动化染色系统(诸如Ventana Benchmark XT)中使用时显示针对HER3的高结合特异性和灵敏度的抗体。

本发明的任务是鉴定特异性结合人HER3蛋白质且至少能部分克服本领域已知问题的抗体。

发明概述

本发明涉及一种分离的结合人HER3的抗体或其抗原结合部分，其中该抗体包含重链可变域和轻链可变域，所述重链可变域包含包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的CDR1H区，包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的氨基酸序列的CDR2H区，和包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的CDR3H区，且所述轻链可变域包含包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR1L区，包含SEQID NO：6或SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR2L区，和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR3L区。