[发明专利]延迟释放的药物制剂

说明书

本发明涉及递送活性剂至肠的延迟释放的药物制剂，制备该制剂的 方法和该制剂在治疗胃肠道病症中的用途。

肠疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎的局部治疗，或对全身性给药 来说将药物靶向于肠道，特别是靶向于结肠，是极具挑战性的，这是因 为常规的剂型在上消化道迅速释放药物。在吸收至血流中时，该药物在 整个人体中分布，造成潜在的严重的副作用。此外，在作用部位(如发炎 的结肠)的药物浓度低，导致治疗功效低。为了克服这些限制，理想地， 应在胃和小肠中抑制从剂型释放药物，但一旦到达靶位即释放。

现有技术中已经描述不同的方法，以使得在口服给药后将位点特异 性药物递送至小肠和/或大肠。通常，药物储库被膜包衣包围，该包衣在 上胃肠道中不容易透过药物，但只要到达靶位则变得可渗透。此外，在 口服给药之后，药物的可以足够小的速率开始释放，以保证到达靶位 时，药物仍然存在于剂型中。

在结肠中的药物释放通常需要与在小肠中释放的不同方法。结肠易 感于许多疾病状态，包括炎性疾病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染 和癌。在这种情况下，靶向结肠的药物会使治疗的治疗效果最大化。结 肠也可以作为用于药物进入体循环的入口，并因此可以实现在结肠外对 疾病的有效治疗。

已经开发了各种制剂用于肠(特别是结肠)的药物递送，包括前体药 物，以及配制剂型，后者是更受欢迎，因为该概念一旦被证实，就可以用 于其它活性剂。用于将活性剂控制释放至结肠的装置和剂型记载于US 4,627,851、WO83/00435和WO2007/122374。

另一个问题是，结肠疾病都通常与水吸收不足相关联，并且因此显 著减少了药物在作用部位的停留时间。为了防止被立即洗出，要求药物 在进入结肠后，立即从制剂中快速释放。另一方面，该药物的快速释放 存在在上胃肠道剂量倾卸的风险，例如，如果延迟释放包衣损坏或由于 无法防止药物提早释放的某些其他原因。

此外，活性剂向肠(特别对于结肠)的位点特异性释放对个体间差异 性极为敏感。释放依赖于胃肠道中的个体环境，如pH或细菌菌群。由于 相对于非发炎粘膜的个体pH偏移，这甚至对于小肠粘膜的炎症的不同阶 段也是如此。例如问题发生在处于炎症不同阶段的溃疡性结肠炎或感染 了小肠的不同部分的克罗恩病。这使得调整药物递送以使药物释放的发 生不早于例如回肠末端变得困难。

尽管已知各种技术手段来实现控制释放，尤其是位点特异性释放至 结肠，但仍然存在对能够调整药物的递送并适应新的要求的进一步的药 物制剂的不断需求。尤其是对小肠(特别是结肠)粘膜的炎症的治疗，需 要进一步的药物制剂，其能可靠地防止药物的早期释放，但与此同时当 其在作用位点停留时提供药物释放。另外，在这样的制剂中的任何赋形 剂应该是低刺激性或无刺激性，以保护粘膜防止其受到进一步刺激。

因此，本发明涉及提供用于药物递送至肠(特别是结肠)的进一步方 法的问题。同时，该制剂应对粘膜具有低刺激性作用。药物的释放应在 制剂到达肠(优选回肠末端)时立即启动，使得制剂的全剂量可以在通过 肠道，优选通过结肠通道的过程中被释放。

沉淀碳酸钙已经被广泛地在造纸和食品工业用作添加剂并被强烈评 价为可能的药物赋形剂。在2000年，一种新型的，高度多孔结构的碳酸 钙(被称为功能化碳酸钙或改性碳酸钙)被描述为颜料填料或矿物(WO 00/39222)。制备这样功能化的(表面反应的)碳酸钙的改良方法和这样 的功能化碳酸钙在纸、卫生纸、塑料、涂料中或作为控制释放剂或水处 理剂的用途，已经披露在EP-A-2264108中。

T.Stirnimann等人在PharmRes中在2013年4月19日在线公开了功 能化碳酸钙作为制备口服分散片的药用赋形剂的用途。

在WO2010/037753中公开了用于活性剂的控制释放的载体，其包含 功能化(表面反应的)碳酸钙。在这些实例中，天然油如苋菜油、薄荷油 和柠檬油精被用作活性剂，且从包含活性剂的载体制备的片剂被用作爆 炸浴盐、泡浴片、牙膏和皮肤护理制剂。

现已令人惊讶地发现，多孔粒子，例如功能化碳酸钙，在用于递送 活性剂到肠中的药物制剂中具有优异性质。多孔粒子具有吸附和吸收大 量活性剂以导致高药物负载的能力。此外，已发现，药物被非常快速地 从多孔粒子释放。另外，由于多孔粒子的尺寸小，大量的小的单个粒子 从含有这些粒子的药物制剂中释放，这些粒子然后可散布在大面积肠道 中以释放活性剂。