[发明专利]包含无定形达格列净的制剂

说明书

发明领域

本发明属于制药工业领域，并且涉及包含无定形达格列净(dapagliflozin)的药 物组合物，特别是固体分散体和吸附物形式，以及制备它们的方法。此外，本发明涉及所述 的药物组合物在用于治疗与降血糖(hypoglycemia)相关的疾病中的用途。

背景技术的描述

糖尿病是代谢性疾病组，其中由于胰腺不能产生足够的胰岛素和/或由于细胞对 产生的胰岛素不应答而导致患者高血糖。这种高血糖产生典型的症状：多尿症(频繁排尿)、 多饮症(口渴增加)和多食症(饥饿增加)。目前存在三种类型的糖尿病，1型糖尿病(1型)、2 型糖尿病(2型)和妊娠糖尿病。妊娠糖尿病发生在怀孕妇女中，其会发展成高血葡萄糖水 平。1型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素而引起，因此注射胰岛素是必需的。最后，对于2 型糖尿病，机体或是抵抗胰岛素效应，或是不产生足够的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平。 在这三种类型的糖尿病中，2型糖尿病是最常见的糖尿病形式，全世界超过1.71亿人患有2 型糖尿病。

已知钠-葡萄糖转运蛋白亚型2(SGLT2)主要在肾近曲小管中表达。而且认为这些 蛋白质是主要的转运体，它们负责肾脏中至少90％的葡萄糖再吸收。

已报到活性药物成分(API)达格列净抑制SGLT2。Bristol-MyersSquibb(BMS)和 AstraZeneca已经开发并且发布达格列净丙二醇(也称为Forxiga或BMS-512148)，口服活性 2型钠葡萄糖共转运体(SGLT-2)抑制剂。该产品在欧洲指示每天一次治疗2型糖尿病，作为 膳食和运动组合其它降低葡萄糖的药物产品包括胰岛素的附加，或作为二甲双胍不耐受患 者的单一疗法。还在进行研发用于其它适应证(例如1型糖尿病和产生高血糖的其它病症)。

该化合物还被称为“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟基甲基)烷-3,4,5-三醇”或“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇”，如下所示：

过去曾多次尝试合成达格列净并且制备其药物制剂。例如在WO03/099836A1中 描述了达格列净的合成。

WO2008/002824关注(1S)-1,5-脱水-1-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡糖醇衍生 物的结晶形式和溶剂化物以及它们与氨基酸的复合物。特别是，其公开了达格列净的游离 酸多晶型晶体结构，例如丙二醇水合物形式。WO2008/116179涉及包含结晶的达格列净丙 二醇水合物的药物制剂。WO2012/163546公开了包含达格列净和环糊精的药物组合物，该 组合物是包合物形式。WO2013/079501公开了结晶的达格列净水合物及获得它的方法。

Bristol-MyersSquibb(BMS)和AstraZeneca还开发了达格列净和二甲双胍的固 定剂量组合用于2型糖尿病。WO2011/060290公开了制备包含达格列净和二甲双胍组合的 速释制剂的方法。

WO03/000238涉及低溶解度药物的吸附物，其通过快速除去溶剂而形成。WO 2009/080698涉及难溶性API和可药用固体支持物的组合。US2012/0088774(还以WO2010/ 115886公布)涉及在水中几乎不溶的活性药物成分(API)组合微粒和/或多孔物质，其中API 吸附在固体支持物上。

尽管多种固体形式的达格列净是本领域已知的，但是在生物利用度、患者间变异 性和安全性方面开发优良或甚至最佳形式仍是相当大的挑战，特别是当化合物形成很多多 晶型形式时。不是所有固体形式的达格列净在稳定性、流动性、压制性、溶出速率等方面都 同样适合。例如，无定形形式可以被认为是液体，其通过除去热能或溶剂后被固化，以这种 方式防止发生结晶。无定形形式可以具有不同的溶解度、稳定性和机械行为，这些可以被药 物学家开发利用。然而，尽管无定形形式有时比结晶形式更易溶，但是由于水活度和/或稳 定性原因，它们通常不是优选的形式。