[发明专利]用于治疗HBV感染和相关病症的结合免疫效应细胞表面抗原和HBV抗原的双或多特异性多肽

说明书

本发明涉及多肽，其包含(a)配置为结合第一抗原的第一组的6个互补性决定区域(CDR)；和(b)(ba)配置为结合第二抗原的第二组的6个CDR；或者(bb)能够结合第二抗原的配体；其中(i)所述第一抗原选自乙型肝炎病毒(HBV)小表面抗原；HBV中表面抗原；和HBV大表面抗原；和(ii)所述第二抗原选自免疫效应细胞如天然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)所呈现的表面抗原。还提供了用于治疗或预防HBV感染和/或所述HBV感染所引起的病症的方法的组合物，所述HBV感染所引起的病症选自肝硬化和肝细胞癌。

技术领域

本发明涉及多肽，其包含(a)配置为结合第一抗原的第一组的6个互补性决定区域(CDR)；和(b)(ba)配置为结合第二抗原的第二组的6个CDR；或者(bb)能够结合第二抗原的配体；其中(i)所述第一抗原选自乙型肝炎病毒(HBV)小表面抗原；HBV中表面抗原；和HBV大表面抗原；和(ii)所述第二抗原选自由免疫效应细胞如天然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)所呈现的表面抗原。

在本说明书中，引用了许多文献包括专利申请和厂商手册。这些文献的公开内容(当不认为与本发明的专利性相关时)以其整体援引加入本文。更具体的地，所有引用的文献都以这样的程度援引加入，也即如同每个单独的文献都是特别并且单独指定援引加入的。

背景技术

大约3.5亿人类受到乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染。HBV感染可包含肝硬化和肝细胞癌(HCC)，其每年导致大约一百万人死亡(Ganem等人,Hepatitis B virusinfection—natural history and clinical consequences.N Engl J Med；350:1118-29(2004))。HBV的感染目前在约5％的成人患者和约90％的新生儿中不能得到控制。在此种情形中，HBV感染变成慢性。可能的原因是细胞免疫应答不足。目前可用的用于治疗HBV感染的抗病毒药物抑制病毒的复制。然而，共价闭合环状DNA(cccDNA)保留在受感染肝细胞的细胞核中并且一旦患者停止摄入药物就可能引发HBV感染的再次激活。因此，如果要完全治愈感染则必不可少地要消除携带有所述cccDNA的HBV感染细胞(Protzer等人,Nat Immunol Rev12:2013-213(2012))。

然而，HBV感染细胞的此类毒性消除(通过细胞毒性T淋巴细胞或天然杀伤(NK)细胞)并未发生或者发生的程度不足。

携带有HBV cccDNA的感染细胞在其表面展现出病毒表面蛋白。即便病毒被释放至细胞内囊泡中也同样如此，因为许多HBV表面蛋白保持整合在内质网的细胞内膜内。在囊泡转移的过程中，所述细胞内膜可以与细胞膜融合，结果是HBV表面蛋白展现在感染细胞的表面。

Bohne等人(T Cell redirected against Hepatitis B virus surface proteineliminate infected hepatocyte.Gastroenterology；134:239-247(2008))和Krebs等人(T cell Expressing a Chimeric Antigen Receptor That Binds Hepatitis B virusEnvelope Proteins Control Virus Replication in Mice.Gastroenterology(2013))描述了嵌合抗原受体，当其通过逆转录病毒呈递并在T细胞表面表达时,能够促使原代人类和鼠类T细胞识别展现HBV小表面抗原的肝细胞并且溶解复制HBV的细胞。

双特异性抗体通常应用于肿瘤学领域。作为实例，参见Hartmann等人(Treatmentof refractory Hodgkin's disease with an anti-CD16/CD30bispecificantibody.Blood；89:2042-7(1997))。