[发明专利]作为RORc调节剂的酮-咪唑并吡啶衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及调节类视黄醇(retinoid)-受体相关的孤儿受体RORc(RORγ) 的功能的化合物和此类化合物用于治疗自身免疫疾病的用途。

发明背景

T辅助17细胞(Th17)是白细胞介素(IL)-17分泌型CD4+T细胞，其涉 及自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病性关 节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)的发病。视黄酸(retinoicacid)-相 关的孤儿受体γ(RORγ或RORc)被认为是Th17细胞分化所必需的转录因 子。RORc是包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)的核激素受体亚家族的 孤儿成员。RORc通过作为单体结合至DNA控制基因转录。已提出RORc 的选择性调节作为发现和开发Th17细胞相关的自身免疫疾病的路径。

因此，需要抑制RORc用于治疗自身免疫疾病、诸如类风湿性关节炎、 骨关节炎、银屑病关节炎、易激性肠病、哮喘、COPD、银屑病、狼疮、 舍格伦病、特发性肺纤维化、肌肉硬化(muscularsclerosis)和脊椎关节炎的 化合物。

发明概述

本发明提供了式I和II的化合物:

本发明提供了式I或式II的化合物:

或其可药用盐、

其中:

m是0至3；

n是0至4；

X是N或CR^a；

Y是:-C(O)-；-CH₂-；-O-；或-S-；

R¹是式(a)；(b)；(c)；(d)；(e)；或(f)的基团:

R²是:氢；卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基 磺酰基；或氰基；

R³是:卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰 基；氰基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基-C_2-6炔基；C_3-6环烷基；C_1-6烷基-氰 基；或吗啉基；

R⁴是:卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰 基；氰基；或-C(O)NR^eR^f；

R⁵是:氢；卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；或C_1-6烷氧基；

R^a是:氢；卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基 磺酰基；或氰基；

R^b是:-COOR^d；氰基；C_1-6烷基磺酰基；杂环基；羟基； -C(O)NH-OH；或-NH-SO₂-CF₃；

R^c是:-COOR^d；氰基；卤代基；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧 基；C_1-6烷基磺酰基；羟基；乙酰基氧基；或-NR^gR^h；

R^d是:氢；或C_1-6烷基；

R^e是:氢；或C_1-6烷基；

R^f是:C_1-6烷基；