[发明专利]可成像聚合物

说明书

本发明涉及可成像聚合物，尤其包含聚乙烯醇的那些，以及涉及用于制备所述聚合物的方法以及包含所述聚合物的栓子微球。所述微球在栓塞程序期间可成像并且可负载药物或其它治疗剂以提供可成像药物递送系统。

本发明涉及不透射线聚合物和用于制造所述不透射线聚合物的方法。本发明提供不透射线水凝胶且具体说来不透射线水凝胶微球，其可在栓塞程序期间成像。所述微球可负载有药物或其它治疗剂以提供可成像药物递送系统。

射线不透性是指阻塞电磁辐射、尤其x射线的通道或使所述通道渐狭的特性。不透射线材料因此在X射线放射照片中或在X射线成像期间且在荧光检查下可见。不透射线材料因而在如计算机断层扫描(CT)和荧光检查的放射学和医学成像技术中发现多种用途。

血管栓塞(阻断血流)为肿瘤、纤维瘤和血管畸形的治疗中的重要医学程序，其中栓子或阻断引入血管中以减慢血流且诱导肿瘤和畸形的萎缩。多种栓子材料在临床使用中需要输导管递送至栓塞位点。近来，微球(本文中还称作“珠粒”)作为可注射栓子材料的用途变得普遍，因为其形状和尺寸可加以控制，使其用途比先前微粒材料更可预测。

栓塞程序的成像是重要的，因为其向临床医师提供监测栓子材料的精确位置且确保其施用于且保留于血管中的正确位置中，因此改进程序结果且降低程序风险的能力。目前仅在使用固有不透射线栓子材料时或通过混合非不透射线栓子粒子与不透射线材料才可能成像。

碘化聚乙烯醇(I-PVA)为在体内遭遇的水性条件中沉淀的呈粘性液体形式的不透射线栓子材料。然而，形成栓子的精确位置可为不一致的，有在脱靶位置中出现沉淀的风险。

然而，如和的造影剂按惯例与栓子粒子混合以向可注射组合物赋予射线不透性。尽管所述组合物为适用的，但栓子粒子的水性悬浮液和造影剂的不同物理特性导致不同体内定位。在施用后，造影剂为可见的，而非栓子粒子，且造影剂和栓子粒子不可停留于组织中的相同位置处。

因此，需要组合栓子微球的可预测性和可再现性益处与造影剂的射线不透性。

EP1810698描述了一种用于形成稳定不透射线栓子珠粒(本文中还称作RO珠粒或RO微球)的方法，其中PVA水凝胶栓子珠粒负载有碘化油以使其为不透射线的。使所述油保留于珠粒内的机制尚不清楚。此外，由于所述油为乙碘脂肪酸的混合物，所以最终产物未严密地定义且这种方法不提供对于造影剂从珠粒洗脱的控制，其也不涵盖造影剂对药物的负载和洗脱的影响。

WO2011/110589描述了通过将碘苯甲酰氯经由酯键联接枝至聚(乙烯醇)来合成碘化聚(乙烯醇)。虽然证明这种聚合物为不透射线的，但所述方法产生水不溶性聚合物，所述聚合物无法接着通过油包水聚合方法形成微球，所述油包水聚合方法通常用于产生具有所需栓塞特性的水凝胶微球。同一公布提及微球，但不含关于如何获得这种微球的公开内容。

Mawad等人(Biomacromolecules 2008,9,263-268)描述了基于PVA的可降解水凝胶的化学修饰，其中共价结合的碘被引入聚合物主链中以使所述聚合物为不透射线的。碘通过使PVA上的0.5％侧接醇基与4-碘苯甲酰氯反应而引入。所得聚合物为生物可降解的，经由沉淀栓塞且未形成微球。

因此，清楚地需要在单一产品中组合栓子珠粒的栓塞效率和可再现性与如乙碘油的造影剂的射线不透性的不透射线栓子材料。理想的栓子粒子是固有地不透射线且在大小和物理特性方面稳定且可再现的粒子，使得临床医师可执行栓塞程序且成像，从而更确定由栓子粒子产生可见造影。可能监测这些珠粒注射和沉积于血管位点中，但在临床追踪期间进行监测也将可能监测栓塞的效应，确保栓子保留于所需位置中且鉴定处于风险中的区域以用于进一步处理。其中可获得追踪成像的时间窗相对于现有方法显著增加。