[发明专利]诊断败血症或败血症风险的方法

说明书

本申请要求2013年8月7日提交的美国临时专利申请序列No.61/863,266的权益， 所述申请的公开内容整体以引用方式并入本文。

本发明根据HL087088、HL018208和HL094797(每个由美国国立卫生研究院授予)在 政府支持下进行。政府具有本发明的某些权利。

技术领域

公开了诊断败血症或败血症风险的方法，以及治疗患者的败血症的方法。还公开 了辨别败血症和全身炎性反应综合症(SIRS)的方法，以及治疗患者的SIRS的方法。

背景

严重败血症，一种对与急性器官功能障碍相关的感染的全身炎性反应，是儿童和 成人中发病率和死亡率的日益增加的原因，并且已成为影响750,000个个体/年的重症护理 中最重大挑战之一，其中死亡率为大约30％(Rittirsch等，“HarmfulMolecular MechanismsinSepsis，”Nat.Rev.Immunol.8：776-787(2008)；Angus等，“Epidemiology ofSevereSepsisintheUnitedStates：AnalysisofIncidence，Outcome，and AssociatedCostsofCare，”Crit.CareMed.29：1303-1310(2001))。促炎性信号在败血 症的早期阶段出现，并且允许循环中性粒细胞进入炎症部位并吞噬外来病原体和坏死/凋 亡细胞。蛋白水解酶，诸如弹性蛋白酶和和髓超氧化物酶(MPO)存储在中性粒细胞内的嗜苯 胺蓝顆粒中，并响应于被感染部位的多种机械、热和化学刺激而释放。中性粒细胞还产生活 性氧物质诸如过氧化氢、超氧化物和一氧化氮(Nathan，C.，“NeutrophilsandImmunity： ChallengesandOpportunities，”Nat.Rev.Immunol.6：173-182(2006))。虽然这些炎性介 质对于宿主防御是重要的，但它们也参与内皮和血管外宿主组织损伤(Nathan，C.， “NeutrophilsandImmunity：ChallengesandOpportunities，”Nat.Rev.Immunol.6： 173-182(2006))。因此，在不受控制的炎性病症诸如败血症中，在此期间，许多中性粒细胞 在内皮界面和在下面的组织中变得具有活性，过盛的炎性活性导致进一步的微血管功能障 碍和组织损伤(Brown等，“NeutrophilsinDevelopmentofMultipleOrganFailurein Sepsis，”Lancet368：157-169(2006))。许多报道已记录极度活跃的中性粒细胞在内脏器 官的微脉管系统中隔离是多器官衰竭的主要促成因素，此为败血症的重要特点(Brown等， “NeutrophilsinDevelopmentofMultipleOrganFailureinSepsis，”Lancet368： 157-169(2006)；Suda等，“NeutrophilElastaseInhibitorImprovesSurviValofRats WithClinicallyRelevantSepsis，”Shock33：526-531(2010)；Kovach等，“The FunctionofNeutrophilsinSepsis，”Curr.Opin.Infect.Dis.25(3)：321-7(2012))。因 此，中性粒细胞募集可作为败血症中的双刃剑。

治疗介入要求全身炎性病症过程中白细胞转运步骤的机械知识。还需要用于诊断 败血症，辨别败血症和全身炎性反应综合症和治疗败血症的精确方法。本申请针对克服本 领域的这些和其它不足。

概要

一方面涉及诊断受试者中的败血症或败血症风险的方法。该方法包括检测受试者 中具有升高的整合素VLA-3(CD49c/CD29)表达水平的中性粒细胞亚群的存在，借此中性粒 细胞亚群的存在表明受试者患有败血症或具有败血症风险。