[发明专利]制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备作为苯甲酰胺衍生物的N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法；能够用于制备所述化合物的中间体；以及制备所述中间体的方法。

背景技术

血清素(5-HT)是身体内广泛分布的神经递质。迄今已知血清素受体的7种亚型，并且在识别作为7种亚型之一的5-HT4受体以及确认5-HT4受体的药理学作用方面已受到极大关注。通常，发现5-HT4受体激动剂用于治疗多种疾病例如胃食管返流疾病、胃肠道疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动症、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管障碍、心力衰竭、心律失常、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。(Tips,1992,13,141；Ford A.P.D.W.等,Med.Res.Rev.,1993,13.633；Gullikson G.W.等,Drug Dev.Res.,1992,26,405；Richard M.Eglen等,Tips,1995,16,391；Bockaert J.等,CNS Drugs,1,6；Romanelli M.N.等,Arzheim Forsch./Drug Res.,1993,43,913；Kaumann A.等,Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150；and Romanelli M,N.等,Arzheim Forsch./Frug Res.,1993,43,913)。尽管5-HT4受体激动剂可大量使用，但目前几乎没有5-HT4受体激动剂化合物在临床阶段使用。因此，需要显示出优异的作用同时具有最小副作用的5-HT4受体激动剂。

苯甲酰胺衍生物具有多种优异的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的优异药理学作用归因于其对由作为神经递质的血清素控制的神经系统的作用。多年以来，血清素的作用(即苯甲酰胺衍生物的药理学作用)已广泛地涉及多种疾病。此外，研究已经集中于血清素的产生和储藏区域以及集中于界定人体中血清素受体的位置与多种疾病状态或疾病之间的关系。西沙必利(cisapride)是典型的5-HT4受体激动剂，其是苯甲酰胺衍生物之一。美国专利第4,962,115号、第5,057,525号和第5,137,896号公开了N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺，包括西沙必利。已知这些化合物刺激胃肠活动。美国专利第5,864,039号和韩国专利第10-1180174号也公开了苯甲酰胺衍生物。

如上所阐述的，对经济地且大规模地合成具有优异可用性的苯甲酰胺衍生物的方法的需求与日俱增。因此，需要通过比常规方法更少的加工步骤制备苯甲酰胺衍生物的方法，该方法具有改善的产率和优异的纯度。

本发明人确保以高的产率和纯度制备苯甲酰胺衍生物的方法，其中与常规方法相比相关的化合物的产生得到显著地降低，并且通过使用新型中间体使加工步骤最小化，并且在确认其适用于大规模生产之后完成本发明。

[现有技术参考文献]

[专利文献]

(专利文献1)美国专利第4,962,115号

(专利文献2)美国专利第5,057,525号

(专利文献3)美国专利第5,137,896号

(专利文献4)美国专利第5,864,039号

(专利文献5)韩国专利第10-1180174号

[非专利文献]

(非专利文献1)Tips,1992,13,141；

(非专利文献2)Med.Res.Rev.,1993,13.633

(非专利文献3)Drug Dev.Res.,1992,26,405

(非专利文献4)Tips,1995,16,391

(非专利文献5)CNS Drugs,1,6

(非专利文献6)Drug Res.,1993,43,913

(非专利文献7)Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150

(非专利文献8)Frug Res.,1993,43,913

发明内容

技术问题

本发明提供了制备N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(其为作为5-HT4受体激动剂的苯甲酰胺衍生物)或其药学上可接受的盐的方法。