[发明专利]用于治疗炎性疾病和/或免疫疾病的皮质抑素类似物

说明书

本发明的化合物是在其中表达能够结合皮质抑素的受体的那些病理的诊断、预防或治疗中具有潜在应用且此外在血清中比皮质抑素更稳定的肽配体，这些受体是特异性的或与其他分子如生长抑素和/或饥饿素(GHSR)共有的。

技术领域

本发明涉及皮质抑素类似物及其用途。本发明的化合物是在其中表达能够结合皮质抑素的受体的那些病理的诊断、预防或治疗中具有潜在应用的肽配体。

背景技术

皮质抑素(CST)是1996年在大鼠中发现的14个氨基酸的一种天然内源性肽(CST-14)[德莱赛亚(de Lecea)等人，自然(Nature)，1996，381，242-245]且之后在1997年在人中作为17个氨基酸的一种延伸形式(CST-17)发现[福库思米(Fukusimi)等人，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun)，1997，232，157-163]。皮质抑素事实上以两种生物活性形式存在，因为其前体(前原-CST)在啮齿动物中产生CST-14和CST-29并且在人中产生CST-17和CST-29。

皮质抑素与另一种内源性肽，即生长抑素(SST)具有高同源性，生长抑素是高度保守的并且在哺乳动物中以生长抑素-14(SST-14)和生长抑素-28(SST-28)的形式发现：

皮质抑素和生长抑素的序列

H₂N-Pc[CKNFFWKTFSSC]K-OH皮质抑素-14(大鼠/小鼠)

H₂N-DRMPc[CRNFFWKTFSSC]K-OH皮质抑素-17(人)

H₂N-AGc[CKNFFWKTFTSC]-OH生长抑素-14(人/大鼠/小鼠)

事实上，皮质抑素与针对生长抑素所描述的5G蛋白偶联膜受体sstr1-sstr5相互作用[a)施皮尔(Spier)等人，脑研究评论(Brain Research Reviews)2000，33，228-241；b)帕特尔(Patel)等人，内分泌学(Endocrinology)1994，135，2814-2817]。但皮质抑素不是生长抑素[冈萨雷斯-雷伊(Gonzalez-Rey)等人，分子与细胞内分泌学(Mol.Cell.Endocrinol.)2008，286(1-2)，135-140]，并且因此，除其对生长抑素受体的纳摩尔亲和力外，皮质抑素还与饥饿素受体(GHSR)相互作用。此外，在皮质抑素的特异性受体的搜索中，孤儿受体MrgX2被描述为皮质抑素的第一人特异性受体[瑞博斯(Robas)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2003，278，44400-44404]。随后，该受体在免疫系统细胞中的不存在及其对其他神经肽如肾上腺髓质素原的高亲和力使得其当前不被认为是特异性皮质抑素受体[万哈根(van Hagen)等人，分子与细胞内分泌学2008，286(1-2)，141-147]并且一种特异性皮质抑素受体的表征是仍未解决的一个问题。