[发明专利]用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改善方法。

背景技术

纤维素醚的酯，其途以及用于制备其的方法一般是本领域中已知的。一种用于产生纤维素醚-酯的方法描述于美国专利第3,435,027号中。

羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯(HPMCA)以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)可用于医药剂型。HPMCAS可用作用于医药剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是那些在胃的酸性环境下保持完整无损的物质。涂覆有此类聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境下失活或降解，或者可以防止药物对胃的刺激。

在制备纤维素醚的酯(例如HPMCAS、HPMCA或者HPMCP)的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，以引发产物沉淀并且稀释和去除杂质。然而，应用此方法时，由于所发生的颗粒间凝聚程度极大，因此无法获得细粉末或颗粒形式的纤维素醚的酯。在脂肪族羧酸(例如醋酸)和碱金属羧酸盐(例如醋酸钠)的存在下，酯化纤维素醚(例如HPMCAS或者HPMCA)趋向于在反应产物混合物中表现出非常发粘的性质。颗粒间凝聚妨碍了水在颗粒之间渗透，因此使得难以有效去除杂质，例如醋酸、醋酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。此外，为了获得颗粒状产物，需要对所述产物进行附加的碾磨或压碎。

已经提议了若干种方法来解决此问题。

美国专利第4,226,981号公开了一种用于通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐(例如醋酸钠)和作为反应介质的醋酸存在下，用琥珀酸酐和醋酸酐来酯化羟丙基甲基纤维素，从而制备纤维素醚的混合酯例如HPMCAS的方法。在完成该酯化反应后，将大量水，具体地为10倍体积的水，添加到反应产物混合物中，以使反应产物沉淀。然后，将沉淀的产物用水进行彻底洗涤以去除杂质，并进行干燥以产生粉末或颗粒形式的混合酯。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定取代水平组合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA是以与在美国专利第4,226,981号中描述的方式类似的方式产生的。一旦反应完成，就将大量水添加入反应产物混合物中，以使HPMCAS或HPMCA沉淀。沉淀的产物随后用水彻底洗涤，以去除杂质。

欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于产生HPMCP或HPMCAS的方法，此后将大量水添加到反应产物混合物中，并通过过滤收集在混合物中形成的沉淀物，并且用水反复洗涤直到所洗涤的沉淀物不再是酸性的。

美国专利申请公开号US 2004/0152886指出需要防止HPMCP颗粒凝聚，以使得存在于颗粒之间的杂质例如邻苯二甲酸和醋酸可以与水接触并且被洗涤掉。US 2004/0152886提出通过以下步骤来增加反应产物混合物的流动性：添加流体化溶剂作为后处理工艺，并且通过喷嘴将其喷洒入水中。

在由本专利申请的本发明人在2013年3月12日提出申请并且在2013年10月03日作为WO 2013/148154公开的共同待决国际专利申请PCT/US13/030394中，描述了一种用于从酯化纤维素醚的反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的改善方法。根据此方法，使包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触，以及使水和反应产物混合物的组合物经受至少800s^-1的剪切率。可防止在酯化纤维素醚的沉淀期间或之后以及在酯化纤维素醚的洗涤期间酯化纤维素醚颗粒的实质凝聚。获得不发粘细粉状的纤维素醚的酯。

无论应用哪种方法来获得细粒径的酯化纤维素醚，一般彻底和反复地洗涤酯化纤维素醚以获得高纯度。具体地，那些旨在用于医药应用的酯化纤维素醚需要非常高的纯度。一般通过以下步骤来进行纯化：将酯化纤维素醚在水性液体中悬浮，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从此悬浮液中回收酯化纤维素醚。