[发明专利]二羟苯基神经递质化合物、组合物以及方法

说明书

本申请要求于2014年6月10日提交的美国临时申请号62/010,098以及于2013年7月8日提交的美国临时申请号61/843,549的优先权的权益，将两者的披露通过引用如同在此写出其全部内容一样特此结合。

在此披露了新的二羟苯基化合物和组合物及其作为用于治疗障碍的药物的用途。还提供了调节受试者中神经递质水平的方法以用于治疗例如以下项的障碍：低血压，直立性低血压，神经源性直立性低血压，症状性神经源性直立性低血压，与多系统萎缩(MSA)相关的神经源性直立性低血压，与夏伊-德尔格(Shy-Drager)综合征相关的直立性低血压，与家族性淀粉样多神经病(FAP)相关的神经源性直立性低血压，与单纯性自主神经衰竭(PAF)相关的神经源性直立性低血压，特发性直立性低血压，非交感神经过敏性(asympathicotonic)低血压，与帕金森病相关的神经源性直立性低血压，透析中低血压(IDH)，血液透析诱发的低血压，与纤维肌痛综合征(FMS)相关的低血压，脊髓损伤中的低血压，与慢性疲劳综合征(CFS)相关的低血压，帕金森病中的冻结步态、运动不能和构音障碍，路易体痴呆症、快速眼动(REM)行为障碍、慢性心力衰竭、应激相关障碍、运动或言语错乱，慢性疼痛，中风，脑缺血，鼻塞，心境障碍，睡眠障碍，嗜眠症，失眠症，注意力缺陷障碍(ADD)，注意力缺陷多动症(ADHD)，嗅觉缺失症，嗅觉减退，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合征，阿尔茨海默病，由帕金森病引起的姿势反射异常，自身免疫性自主神经衰竭，家族性自主神经异常，糖尿病自主神经病变，在多发性骨髓瘤的背景中的淀粉样变性，帕金森病，餐前低血压，多巴胺β-羟化酶缺乏症，疼痛，进行性核上性麻痹，门克斯病，家族性自主神经异常(赖利-戴(Riley-Day)综合征)，PD相关的自主神经异常(自主神经功能障碍)，青少年直立耐受不能，神经心源性晕厥(血管迷走神经性)，体位性心动过速综合征(POTS)，纤维肌痛，触摸痛，痛觉过敏，疲劳，睡眠紊乱，抑郁症，慢性直立耐受不能，儿童发育障碍，涉及降低的去甲肾上腺素合成或作用的遗传疾病，调节的多系统障碍，疼痛，神经退行性疾病，认知功能障碍，嗅觉障碍，神经内分泌紊乱，以及自身免疫性障碍。

屈昔多巴(Droxidopa；Northera；DOPS；L-DOPS；L-苏型-DOPS；SM 5688；(2S,3R)-3-(3,4-二羟苯基)-2-氨基-3-羟基丙酸；或L-苏型-二羟苯基丝氨酸)是神经递质调节剂。在体内，通过酶L-芳香族氨基酸脱羧酶的作用，屈昔多巴被转化为去甲肾上腺素(与正肾上腺素同义)。因此屈昔多巴是去甲肾上腺素前体。

去甲肾上腺素是脑和外周中的重要化学物质。在脑中，去甲肾上腺素是经典的神经递质，被认为涉及许多神经行为现象，如注意、记忆、觉醒、以及痛苦。在外周中，去甲肾上腺素是对循环调节负责的交感神经系统的主要神经递质。

当人起立时，静脉回心血量的下降解除了压力感受器的负载，并且反射性地增加了交感神经通信量。这增强了去甲肾上腺素从心脏和血管壁中的交感神经的释放。释放的去甲肾上腺素结合至肾上腺素受体上，并且由此引起血管的收缩，这有助于在静态平衡位(orthostasis)期间维持血压。可预测的是，直立性低血压，即在人起立时血压下降，是交感神经去甲肾上腺素能失败的主要表现。

已知或怀疑多种多样的常见和罕见医学病症和精神病症两者由于去甲肾上腺素能去神经、不能合成去甲肾上腺素、或不足或不适当的去甲肾上腺素释放或灭活而涉及去甲肾上腺素缺乏。然而，口服去甲肾上腺素对于治疗去甲肾上腺素缺乏是无效的，因为去甲肾上腺素在肠中被高效地代谢。在门静脉回流中的去甲肾上腺素也在肝脏中被广泛代谢。此外，因为针对儿茶酚胺的血脑屏障，在体循环中的非常少的去甲肾上腺素进入脑中而未发生改变。

相比之下，口服屈昔多巴进入血流，并且作为中性氨基酸它可以穿越血脑屏障。因此，屈昔多巴可以是有效的针对与去甲肾上腺素缺乏相关的病症的治疗。