[发明专利]1,7‑萘啶衍生物

说明书

本发明涉及通式I的化合物

其中

R¹是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个、两个或三个选自卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或S(O)₂-低级烷基的取代基取代，或是

吗啉基、二氢吡喃基或哌啶基，其中哌啶基任选地被卤素取代，或是

C(O)O-低级烷基；

R²是氢；

R³是氢、卤素取代的低级烷基、-(CH₂)_n-S(O)₂-低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基或-(CH₂)_n-低级烷氧基；

R⁴是氢或低级烷基；

n是0、1或2；

或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。

现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSC的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。

成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经 元。

广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情绪状态相关(Neuron 70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO 2008/046072)。令人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。