[发明专利]用于使兰瑞肽缓释的药物组合物

说明书

本发明涉及用于使肽治疗剂缓释、特别是用于与治疗性治疗至少2个月相容的缓释的药物组合物。在一些优选的实施方案中，该药物组合物包含兰瑞肽。这类药物组合物特别用于治疗兰瑞肽所指示的疾病。

兰瑞肽是市售的生长抑素类似物。它是具有如下出现的氨基酸序列的环肽：

其中Nal是萘丙氨酸的缩写，且在两个半胱氨酸残基之间存在二硫键。

兰瑞肽指示用于治疗因垂体和非垂体生长激素分泌型肿瘤导致的肢端肥大症、处置因神经内分泌瘤(NET)、特别是类癌瘤和胰腺瘤(VIP＝血管活性肠肽)导致的症状和治疗促甲状腺腺瘤。

治疗需要在延长时间期限内给患者连续或反复施用。当反复注射对患者导致不便和不适感时，缓释制剂是期望的且已经成为研发努力的主题。因此，当今可得到两种制剂形式的兰瑞肽：每隔10或14天肌内注射1次的缓释制剂和每个月1次或每隔2个月1次经皮下施用的延长释放制剂，用于一些肢端肥大的患者。但是，即使存在该系列的延长释放制剂，使用覆盖2个月以上或甚至是现存的制剂没有覆盖的2个月的延长释放制剂以降低不便和不适感仍然存在需求。

为了延长治疗期限1个月以上，特别是至少2个月，必须增加注射的药物活性成分的量(注射剂量)。另一方面，为了避免对患者的进一步不适感，注射体积必需保持尽可能低并且与胃肠外施用途经相容。因此，对于能够在至少2个月内递送缓释的兰瑞肽的新药物组合物存在需求，优选以高兰瑞肽剂量(例如120、240或360mg)，同时保持便利的注射体积(例如等于或小于2mL)。本发明提供了这类药物组合物。

本发明的主题由此是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，包含：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5。

在下文的文本中，除非另有指示，否则数值范围的极限包括在该范围中，尤其是在表述″从...开始的范围″。

除非另有指示，否则举出下列定义是为了示例和定义用于描述本文的本发明的不同术语的含义和范围。

本文所用的术语″pH调节剂″是指主要用于调整或控制制剂pH的化合物或赋形剂。

作为本申请中使用的术语″助溶剂″是指能够将组合物中的活性成分掺入组合物以得到在适合体积中的所需剂量并且匹配注射标准的溶剂或溶剂混合物。在助溶剂中，本发明使用的兰瑞肽或其盐的溶解度在室温下(20-25℃)优选等于或大于8％(w/v)。

术语″水溶性″应当被理解为是指溶于水。优选地，″水溶性″助溶剂在25℃下测定时在水中具有10mg/mL且优选大于30mg/mL大于的溶解度。

术语″非水溶性″应当被理解为是指不溶于水。优选地，″非水溶性″(共)聚合物或赋形剂在25℃下测定时在水中具有小于1mg/mL且优选小于0.1mg/mL的溶解度。

术语″低分子量″应当被理解为是指分子量小于2,000Da。

术语″无质子″在用于描述溶剂时应当被理解为是指在溶液中不能游离释放质子H+且在添加到pH4-8的组合物中时不能改变pH的溶剂。

可以通过测定注射力测定的术语″可注射性″是指使用注射用装置如注射器或进样器胃肠外施用的制剂的适合性。

本文所用的术语″稳定剂″是指用于防止活性物质降解、增强其物理或化学稳定性的药学上可接受的化合物(例如具有抗氧化剂特性的化合物或表面活性剂)。

本文所用的术语″表面活性剂″是指具有表面活性特性的化合物或赋形剂。当用于本发明的制剂中时，表面活性剂可以改善活性成分的水溶性、有助于活性物质抵抗降解和/或限制活性成分沉淀(如果单独的助溶剂不足)。

本文所用的术语″抗氧化剂″是指具有抗氧化剂特性的化合物。当用于本发明的制剂中时，抗氧化剂可以抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止赋形剂氧化降解。

术语″(共)聚合物″是指聚合物或共聚物或其混合物。

术语″生物相容性″是指通过在活组织、生物系统或生物功能中不产生医学上明显的毒性、有害性或免疫应答的生物相容性。

术语″可生物降解的″是指能够被生物制剂、生物(微-)生物体降解或在放入生物流体中时能够被分解。

术语“主要”在与表述“主要由...组成的组合物”结合使用时是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于2、优选小于1、更优选小于0.5、0.25％且总重相对于组合物总重小于3、2、1、0.5％。