[发明专利]吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物

说明书

本发明涉及下式的化合物

其中

R¹是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH₃、C(O)NH₂、卤素取代的低级烷基或是任选地被低级烷基取代的五元杂芳基；

Y¹是N或CH；

Y²是CH；

并且如果Y¹是CH，则Y¹和Y²可以与它们所连接的C原子一起形成环，所述环包含-CH＝N-N(CH₃)-、-CH＝N-N(H)-；

X是CH或N；

R是任选地被羟基、低级烷氧基或低级烷基取代的(CH₂)_m-环烷基，或是任选地被羟基取代的四氢吡喃，或是被羟基取代的低级烷氧基，或是被一个或两个羟基取代的低级烷基，或是任选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的(CH₂)_m-吡啶基，或是任选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的L-苯基，并且

L是键、-CH(CH₂OH)-或-CH₂CH(OH)-；

n是0、1或2；

m是0或1；

或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。

本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。

乙酰胆碱(ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性(配体门控离子通道)和毒蕈碱性(促代谢型)受体两者。毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的患者中的精神病样行为。M1受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂症(schizophrenia)的潜在靶标。

AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Aβ在脑中积累。

M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究已经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1PAM为靶向AD的症状和疾病调节治疗提供了途径。