[发明专利]包含非索非那定的胶囊制剂

说明书

技术领域

本发明通常涉及提供包含非索非那定的胶囊制剂。

相关技术的描述

非索非那定是用于治疗过敏症、花粉症和荨麻疹的病症的市售OTC药物中的药用活性成分。迄今为止，不存在包含含有溶解的非索非那定的稳定的液体填充剂的胶囊制剂。

第6,387,400号美国专利公开了与软明胶胶囊一起使用的药物组合物。该专利教导了填充制剂可以利用酸性活性成分制备(第2栏第40-44行)。该药物组合物允许使用较高浓度的活性成分，从而降低软胶囊的总填充体积。该药物组合物使用包含聚乙二醇和氢氧根离子源的溶剂体系，其中聚乙二醇的分子量为200-100,000道尔顿，且氢氧根离子源可以是氢氧化钾(第2栏第45-54行)。

国际专利公开WO2012/159960公开了在溶剂体系中适合作为液体填充组合物的非索非那定制剂。该溶剂体系包含至少一种非离子亲水表面活性剂和至少一种非离子疏水表面活性剂的混合物，所述非离子亲水表面活性剂可以是聚乙二醇(例如，参见实施例4)。制剂的pH可以通过加入碱如氢氧化钾(第11页第1段)来调节以提供4-9的pH，更优选为5-6的pH。假定制剂适合作为软明胶胶囊的填充组合物(第11页最后1整段)。

第253721号印度专利公开了包含可以封装在软明胶胶囊中的非索非那定的液体口服制剂。该制剂包含按总液体重量的18-35％的总量的盐酸非索非那定、35-85％的量的一种或多种增溶剂和7-18％的量的粘度赋予剂，所述粘度赋予剂选自聚乙烯吡咯烷酮如K-30。该专利教导了盐酸非索非那定的悬浮液，并且确实公开了其中盐酸非索非那定被溶解的软胶囊填充剂。

第EP1965768B1号欧洲专利公开了非索非那定的悬浮制剂，其包括约0.03％-约4.80％的两性离子二水合物形式的非索非那定和共溶剂，所述共溶剂可以是聚乙二醇-200、聚乙二醇-300或聚乙二醇-400(第[0068]段)。水性制剂的pH为约4.25-约9.43，其可以使用缓冲体系如琥珀酸/氢氧化钠体系而获得。然而，采用的聚乙二醇共溶剂的量似乎仅仅是微量的(第[0068]段)并且悬浮制剂不打算用于胶囊中(第[0083]段)。

非索非那定的口服给药是高活性的。非索非那定的口服组合物的一个缺点是其难闻的和苦的味道和后味。另一个缺点是非索非那定的溶解性。因此，希望开发其中非索非那定溶解在填充剂中的液体填充胶囊。

发明概述

本发明涉及用作胶囊填充剂的组合物，其包含：(a)非索非那定氢卤化物；(b)碱金属氢氧化物，其中碱金属氢氧化物与非索非那定的摩尔比大于1.5:1；和(c)溶剂。本发明涉及胶囊，其包含：(1)填充剂组合物，其包含(a)非索非那定氢卤化物，(b)碱金属氢氧化物，其中碱金属氢氧化物与非索非那定的摩尔比大于1.5:1，和(c)溶剂；和(2)胶囊壳。

非索非那定是用于治疗过敏症、花粉症和荨麻疹的病症的市售OTC药物中的药用活性成分。中性形式的非索非那定的化学结构为2-[4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯基]-2-甲基-丙酸。

非索非那定的结构包括叔胺基和羧基。这些基团上的电荷取决于分子的环境，包括pH。在低pH值下，胺基和羧基两者均可以质子化。在高pH值下，胺基和羧基两者均可以是未质子化的(unprotonated)。在中性pH值的一些情况下，非索非那定呈如上所示的中性形式。在中性pH值的其它情况下，非索非那定呈分子的两性离子形式。非索非那定的定义也包括非索非那定的加合物，比如盐、酸和水合物。非索非那定可以是一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。非索非那定可以是氢卤酸加合物如HF、HCl、HBr或HI。在一个实施方案中，氢卤酸加合物是HCl。

除非特别指定特定的晶体形式，本发明的固态的非索非那定包括非索非那定的所有已知的多晶型物，包括形式Ⅰ到Ⅵ和Ⅷ到XV，A1、B1、C1、X和C。

用作胶囊填充剂的组合物也包含碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。

除了活性药物成分非索非那定氢卤化物和碱金属氢氧化物外，用作胶囊填充剂的组合物也包含溶剂，如水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、多元醇、聚乙二醇和聚氧化乙烯。在本发明的一个实施方案中，溶剂是大量聚乙二醇和少量水的混合物。填充剂也可以任选地包含增溶剂，比如聚乙烯吡咯烷酮。

本发明的一个目的是提供包含含有非索非那定的液体填充剂的胶囊。这种胶囊优选地包含浓度足够高的药学上有效治疗过敏症、花粉症或荨麻疹的病症的非索非那定。这种胶囊的液体填充剂优选在长保质期下足够稳定。