[发明专利]哌嗪化合物的纳米颗粒组合物和制剂

说明书

技术领域

本发明涉及其中活性剂为哌嗪化合物的纳米颗粒组合物和包含所述 纳米颗粒组合物的药物组合物。更具体地，本发明为包含1-(3，5-二甲氧基 苯基)-4-[(6-氟-2-甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]哌嗪的纳米颗粒组合物。所 述组合物和制剂可用于治疗和预防增殖性疾病，包括癌症。

背景技术

在美国专利No.8,314,100中描述了1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氟-2- 甲氧基喹喔啉-3-基)氨基羰基]哌嗪和相关化合物及衍生物，其通过引用整 体并入本文。这样的化合物已显示出具有显著的抗肿瘤活性，但在水中的 溶解性非常差。

在例如均关于″MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances″的 美国专利No.5,518,187和No.5,862,999、关于″ContinuousMethodof GrindingPharmaceuticalSubstances″的美国专利No.5,718,388、以及关 于″ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContaining Nanoparticles″的美国专利No.5,510,118中描述了制备纳米微粒组合物的 方法。

发明概述

本发明涉及作为活性剂的哌嗪化合物和至少一种表面稳定剂的纳米 颗粒组合物，所述哌嗪化合物例如1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-[(6-氟-2-甲氧 基喹喔啉-3-基)氨基羰基]哌嗪或如本文中别处所述的相关化合物及衍生 物。

本发明还涉及制备本发明的纳米颗粒组合物的方法。这样的方法包括 在足以提供纳米颗粒组合物的条件下使哌嗪化合物的颗粒大小减小一定 时间以及使该化合物与至少一种表面稳定剂接触。一种或更多种表面稳定 剂可以与所述哌嗪在哌嗪颗粒大小减小之前、期间或者之后接触。

本发明还涉及本发明纳米颗粒组合物和可药用载体以及任何可药用 赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及使用本发明药物组合物来治疗病症的方法，所述病症例 如增殖性疾病或者与持续血管发生相关或由其触发的疾病。

在一些特定的实施方案中，本发明为稳定的组合物，其包含：

(a)式(1)化合物或其可药用盐的纳米颗粒，

其中

X和Y独立地为N或C-R⁷；

对于变量R¹和R²的组合：

R¹为氢、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基或卤素并且R²为F；或 者

R¹为F并且R²为氢、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基或卤素；

R³为C₁-C₃烷基；并且

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆

卤代烷基、C₁-C₆烷基羰基、氰基、硝基或卤素；和