[发明专利]具有改进的稳定性的抗体-药物缀合物及其用途

说明书

本发明涉及一种抗体‑药物缀合物，其包含与抗体缀合的药物，其制备方法及其用途。

技术领域

本发明涉及包含与抗体的重链或轻链的N-末端氨基酸残基缀合的药物的抗体-药物缀合物，其制备方法及其用途。

背景技术

近年来，已研究了使用抗体诊断或治疗多种疾病的方法。特别是由于抗体的靶物特异性，已开发了多种使用抗体的治疗方法，并且已开发了多种含有抗体的药物，例如，抗体-药物缀合物(ADCs)。因此，已持续进行了研究以增加抗体或抗体-药物缀合物的体内稳定性并使其治疗效果最大化。

其中，抗体-药物缀合物通常具有与天然抗体相比体内稳定性低的缺点，但已进行了开发以通过将它们与药物缀合来克服天然抗体的缺点(低治疗效果)。已开发了多种抗体-药物缀合物，其中将具有某些医药效果的药物(如细胞毒素)缀合于靶物特异性的抗体。特别是，通过缀合于癌细胞特异性抗体的细胞毒素来诱导癌细胞死亡的方法是目前实际上使用的方法。

然而，此类抗体-药物缀合物通常具有与天然抗体相比较低的体内稳定性。此外，如果增加药物抗体比例(DAR)以增加治疗效果，则会有多个技术问题待解决。第一，药物抗体比例的增加不应干扰用于靶物特异性治疗的抗体的抗原结合能力和Fc功能，应导致治疗效果的增加而不应降低抗体-药物缀合物的体内活性(即，血液半寿期)。鉴于上述技术问题，目前抗体-药物缀合物制备领域的目的在于维持尽可能高的抗体药物比例。特别地，考虑到癌细胞表面抗原的表达水平低，应维持尽可能高的药物抗体比例(DAR)以维持高的细胞毒性。然而，如果DAR达到8，则由于缀合于抗体的疏水药物的效果而存在抗体-药物缀合物的血液半寿期降低的问题，因而其毒性可能增加而且其体内功效可能降低。

在此背景下，本发明的发明人已进行了全面的努力以开发能够制备抗体-药物缀合物的技术，所述缀合物维持亲本抗体的抗原-结合活性，呈现优异的抗癌效果，并具有低药物毒性和优异的体内功效。结果，本发明的发明人已发现，当药物缀合于抗体的重链或轻链的N-末端时，所述抗体-药物缀合物具有优异的血液稳定性和抗癌活性，同时与先前报道的抗体-药物缀合物相比具有低的体内毒性，由此完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供抗体-药物缀合物，其包含与抗体的重链或轻链的N-末端氨基酸残基缀合的药物。

本发明的另一个目的是提供用于制备上述抗体-药物缀合物的方法。

本发明的又一个目的是提供包含上述抗体-药物缀合物的组合物。

本发明的再一个目的是提供用于治疗癌症的方法，其包括将上述抗体-药物缀合物施用于怀疑患有癌症的受试者。

本发明的再一个目的是提供用于治疗自身免疫性疾病的方法，其包括将上述抗体-药物缀合物施用于怀疑患有自身免疫性疾病的受试者。

本发明的再一个目的是提供用于筛选适用于制备上述抗体-药物缀合物的抗体的方法。

有利效果

用于根据本发明制备抗体-药物缀合物的方法可制备抗体-药物缀合物，其具有更高的体内功效、稳定性和更低的毒性。

附图简述

图1显示具有连接于末端的醛接头的毒素一甲基阿里他汀F(MMAF)的结构式。

图2为示意图，其显示非遗传修饰的单克隆抗体-细胞毒素缀合物的结构，其中缀合于抗体的细胞毒素部分的数目和位点是同质的(homogeneous)。

图3显示T-N-MMAF的LC/MS谱。

图4显示进行的肽绘图(peptide mapping)的结果，以确定制备的曲妥珠单抗-N-MMAF(T-N-MMAF缀合物)中药物的结合位点。