[发明专利]BACE抑制剂

说明书

本发明涉及新的BACE抑制剂、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理障碍的方法以及用于合成该化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗阿尔茨海默病和其它涉及淀粉样β(Aβ)肽的疾病和病症的领域，所述Aβ肽是一种神经毒性的并且是高度聚集性的淀粉样前体蛋白(APP)的肽片段。阿尔茨海默病是一种影响世界范围内数百万患者的破坏性神经变性病症。目前已批准上市的活性剂仅能为患者提供短暂的、对症的益处，鉴于此，在阿尔茨海默病的治疗中仍存在大量尚未满足的需求。

阿尔茨海默病的特征在于脑中Aβ的产生、聚集和沉积。已证实，完全或部分抑制β-分泌酶(β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶；BACE)对小鼠模型中的斑块相关性和斑块依赖性病变有显著作用，这表明即使是Aβ肽水平的少量减少也可能引起斑块负荷和突触缺陷的长期显著减轻，由此提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默病的治疗中。

US2012/0202804公开了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氢噁嗪衍生物，其进一步被公开可用作由Aβ肽引起的神经变性疾病、例如阿尔茨海默型痴呆的有用治疗剂。US8,158,620公开了稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有BACE抑制活性，并且进一步公开作为用于由Aβ肽引起的神经变性疾病如阿尔茨海默型痴呆的有用的治疗性药物。US2012/0245155公开了稠合的杂环化合物，其也具有BACE抑制活性，并进一步公开用于治疗阿尔茨海默病。

需要具有中枢神经系统(CNS)渗透性的BACE抑制剂来提供用于Aβ肽-介导的病症例如阿尔茨海默病的治疗。本发明提供了一些新的化合物，这些化合物是BACE抑制剂。此外，本发明提供了渗透CNS的某些新的化合物。本发明还提供了具有改善副作用谱的潜能的某些新的化合物。

因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中A是：

R¹是H、F、Cl、CN、OCH₂CF₃或OCH₂CF₂CHF₂；

R²是H、CH₃、F或Cl；

R³是H、F或Cl；且

R⁴是H、F、Cl、CH₃、OCH₃、CF₃、OCH₂CF₃，

本发明进一步提供了式II化合物或其可药用盐：

其中A是：

R¹是H、F、Cl、CN或OCH₂CF₃；

R²是H、F、Cl或CH₃；且

R³是H、OCH₃或OCH₂CF₃。

本发明进一步提供了式III化合物或其可药用盐：

其中A是：

Z是O或S；

R¹是H、F、Cl、CN、OCH₃、OCH₂CH₂OCH₃，

R²是H、F、Cl或CH₃；

R³是H、F、Cl、CH₃、CF₃、C1-C3烷氧基、OCH₂CH₂OCH₃，

R⁴是H、F、Cl或OCH₃。

本发明还提供了治疗患者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I、II或III化合物或其可药用盐。