[发明专利]用二氢吡嗪并-吡嗪治疗癌症

说明书

本申请要求2013年4月17日提交的美国临时申请No.61/813,071的权益，将其全部内容通过引用结合到本文中。

1.技术领域

本文提供了治疗或预防特征为O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达和/或启动子甲基化状态的多形性成胶质细胞瘤(GBM)的方法，包括向患有特征为O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达和/或启动子甲基化状态的多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者给予有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。

2.背景技术

已知异常蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已超过20年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶标。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已经在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。

蛋白激酶为一大类多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在细胞信号转导中起关键作用。蛋白激酶可以根据其靶蛋白而发挥正调节或负调节作用。蛋白激酶参与特定信号传导通路，所述通路调节细胞功能，如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导障碍已与许多疾病相关，其中最具特征的包括癌症和糖尿病。已充分证明了信号转导由细胞因子的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的联系。类似地，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的水平失调之间的联系已经得到证实。参见例如Sridhar等人.PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病症也与蛋白激酶的调节相关。Park等人.Cell101(7):777-787(2000)。

由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此其是用于多种疾病状态的治疗性干预的具有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病病症相关的细胞过程，所述病症例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。

蛋白激酶已成为用于治疗癌症的具有吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已经提出蛋白激酶参与人类恶性肿瘤的发展可以通过以下进行：(1)基因组重排(例如，慢性髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成性活性激酶活性突变，如急性髓性白血病及胃肠道肿瘤，(3)致癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失导致的激酶活性失调，如在具有致癌RAS的癌症中，(4)由过表达导致的激酶活性失调，如在EGFR的情况下，和(5)可有助于肿瘤表型发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。

对蛋白激酶通路的复杂性和各种蛋白激酶和激酶通路之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂(regulator)或抑制剂的药物的重要性。因此，仍需要新的激酶调控剂。