[发明专利]三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途

说明书

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及它们作为药物在治疗和/或预防Aβ相关的疾病中的用途。

本发明涉及氨基三唑化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及它们作为药物在治疗和/或预防各种Aβ相关的疾病中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)特殊的主要神经病理学事件是β-淀粉样肽(Aβ)在脑实质和脑血管中的沉积。许多遗传、生物化学和体内数据证明了Aβ在最终导致AD的病理级联中的关键作用。患者通常在他们60多岁或70多岁出现早期症状(通常是记忆力减退)。该疾病的进展伴有渐增的痴呆和Aβ的沉积增加。同样地，微管相关蛋白tau的高度磷酸化形式在神经元中积累，导致对神经元功能过多的有害影响。关于Aβ和tau病理学之间的时间关系的现行假说认为：在该疾病的人和动物模型中，Aβ沉积早于tau的聚集。在上下文中，值得一提的是，介导这一病理学作用的Aβ确切的分子性质是目前重点研究的主题。最有可能的是，存在一连串的有毒物质，从低量级的Aβ寡聚体到超分子组合体，例如Aβ原纤维。

该Aβ肽是I型蛋白APP(Aβ淀粉样前体蛋白)的完整片段，所述蛋白广泛表达于人组织。Aβ可见于血浆、脑脊髓液(CSF)和培养细胞的培养基中，并且Aβ的产生是APP蛋白水解的结果。存在导致Aβ产生的两种主要的APP裂解，即所谓的β-和γ-裂解。产生Aβ的N-末端的所述β-裂解经跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。产生所述Aβ的C末端并随后释放该肽的γ-裂解受名为γ-分泌酶的多亚基天冬氨酰蛋白酶的影响。BACE1和γ-分泌酶在不同位点加工APP，从而形成具有不同长度和异源N-和C-末端的Aβ肽。本文所描述的发明涵盖了Aβ全部的N-末端变体。因此，为了简单起见，所有的N-末端变体将涵盖在名称Aβ中。

γ-分泌酶的活性导致许多Aβ肽的释放，例如Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42和Aβ43，其中Aβ40是最常见的。这些肽显示出不同的聚集倾向，且尤其Aβ42易形成寡聚体和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学强烈支持 Aβ42作为阿尔茨海默病的发病机制的关键介质的重要作用。事实上，有超过150种不同的导致家族性阿尔茨海默病的突变，其或者导致产生的Aβ42/40肽的比例增加或者影响Aβ的内在聚集行为。基于这一认识，Aβ42已成为治疗干预AD的主要靶点(Beher D，Curr Top Med Chem 2008；8(1):34-7)。但是在γ-分泌酶活性水平上靶向Aβ42必须谨慎进行，因为γ-分泌酶催化许多具有重要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中许多底物是Notch受体家族，其信号传导对于许多不同的细胞命运决定(cell fatedetermination)过程(例如在胚胎发育过程和在成人中)是必要的。因此，在γ-分泌酶水平降低Aβ42的策略必须与维持Notch信号传导相容。

已经提出，可能将γ-分泌酶的干扰与Aβ42产生的降低结合而不会由于减弱Notch信号传导得到毒副作用。例如，存在这样的报道，其假定γ-分泌酶的变构调节将Aβ42产生降低与Notch信号传导维持相结合(Weggen等人Nature 414(6860)，212-216(2003)；Kounnas等人Neuron 67，769-780(2010)；Zettl等人Trends Pharmacol.Sci.31，402-410(2010))。此外，许多干扰γ-分泌酶和Aβ产生的化合物在以下文件中提出，例如，WO2005/054193、WO2005/013985、WO2004/073705、WO2007/135969、WO2007/139149、WO2005/115990、WO2008/097538、WO2008/099210、WO2008/100412、WO2007/125364、WO2009/020580、WO2009/087127、WO2009/103652、WO2010/053438、WO2010/132015、WO2010/083141、WO2010/052199、WO2011/006903、WO2011/014535、WO2011/092272、WO2011/086098、WO2011/086099和WO2012/009309。