[发明专利]巨噬细胞刺激1受体MST1R的喹啉抑制剂

说明书

化合物N‑(4‑((6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)‑3‑氟苯基)‑5‑乙基‑1‑(嘧啶‑5‑基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，是RON的抑制剂，并且可以用于治疗癌症。

背景技术

本发明的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是可以用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及能够抑制一种或多种激酶的化合物N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。所述化合物在治疗多种病症中得到应用，所述病症包括癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病变、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病。

本发明涉及N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和涉及N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的用途，其中激酶(特别是受体酪氨酸激酶)对信号转导的抑制、调节和/或调整起作用，此外涉及包含所述化合物的药物组合物，和涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

因为蛋白激酶调节几乎每种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以它们是各种疾病状态的治疗干预的有吸引力的靶标。例如，蛋白激酶在其中发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病状况相关的细胞过程，所述疾病状况诸如但不限于：癌症，炎性疾病，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖尿病，肥胖症和疼痛。

具体地，本发明涉及N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和涉及N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的用途，其中RON (récepteur d'originenantais)对信号转导的抑制、调节和/或调整起作用。

实现细胞调节的主要机理之一是通过细胞外信号的跨膜转导，其进而调节细胞内的生物化学途径。蛋白磷酸化代表细胞内信号借以从分子向分子传播、最终导致细胞应答的一种过程。这些信号转导级联受到高度调节并经常重叠，如从许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在所证实的。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，因此已经将蛋白激酶根据它们的磷酸化位点的特异性进行分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为磷酸化是细胞内的这样一种普遍存在的过程，并且因为细胞表型在很大程度上受这些途径的活性影响，目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子组分的异常激活或功能突变。结果，相当多的关注已经投入到这些蛋白和能够调节它们的活性的化合物的表征(关于综述，参见: Weinstein-Oppenheimer等人. Pharma. &. Therap., 2000, 88,229-279)。

由蛋白激酶造成的疾病的特征在于这样的蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常活性涉及以下的任一方面：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；(2)增加的激酶表达，其导致不希望的细胞增殖如癌症；(3)增加的激酶活性，其导致不希望的细胞增殖如癌症，和/或导致相应蛋白激酶的活动过度。活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者涉及可能与细胞增殖性疾病相关的活性水平的产生(即，细胞增殖性疾病的一种或多种症状的严重程度随激酶水平的增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度还可能受该激酶的结合蛋白组的存在或不存在影响。