[发明专利]用于制备隐形纳米颗粒的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备纳米颗粒的方法。特别是，本发明涉及用于制备靶向隐形纳米颗粒的方法。本发明还涉及纳米颗粒本身，包含该纳米颗粒的药物组合物，以及其在药物递送和分子显像中的使用。

背景技术

在医学中纳米技术的使用提供了在许多所设想的药用的应用中具有潜能的许多令人兴奋的可能性。特别是，期望纳米医学来引导在复杂疾病的治疗中的重大改进。其中纳米颗粒的使用已经开始展现特定值的两个方面是药物递送和分子显像。

用于治疗剂的递送的纳米颗粒具有规避由于缺乏靶向递送而造成的与传统递送途径相关的很多挑战的潜力，这些挑战包括患者对处方治疗的顺从性的缺乏、不利的副作用和差的临床疗效。用于药物递送的纳米颗粒的重要技术优点包括，递送不溶于水的和不稳定的药物的能力、疏水性和亲水性治疗剂的掺合和利用各种给药途径的能力。纳米颗粒递送系统还可便于靶向药物递送和可控的释放的应用、提高在作用部位上的药物生物利用度、减少剂量频率和总体剂量多少，从而最大限度地减少副作用。由于这些潜在的优点，研究了作为药物递送载体的各种纳米颗粒系统。其包括聚合物胶束、聚合物、脂质体、低密度脂蛋白、固体脂质纳米颗粒、树枝状大分子、亲水性药物-聚合物复合物和陶瓷纳米颗粒。

纳米颗粒基的显像剂可具有提高的循环时间和改变的水溶性，从而避免快速清除。许多迄今使用的微粒显像系统是专门为血池和淋巴系统显像而设计的。靶向显像系统的使用具有提高在靶向部位累积的潜力，导致了更高的灵敏度，从而使分子在血池和淋巴系统外显像。据设想，包含治疗剂和显像剂的靶向纳米颗粒可以使单一载体用于疾病的诊断、治疗和后续监测。

聚合纳米颗粒，特别是包含可生物降解的聚合物，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(氰基丙烯酸烷基酯)的聚合纳米颗粒在医药领域中已经受到了极大的关注，然而由于高清除率和包括进入健康组织的对经过全身分布的倾向性，迄今所发展的那些聚合纳米颗粒具有有限的效力。因此可控的使用纳米颗粒的活性剂的递送仍然是一个挑战，且需要发展能够扩展的活性剂递送的生物相容的组合物，其和单独的活性剂给药相比提供了延长的循环时间和增加的稳定性。

在这方面已经对长循环纳米颗粒(即在循环系统中具有增强的稳定性的那些纳米颗粒)进行了研究，并在一定程度上解决了这些问题。这些类型的纳米颗粒具有围绕纳米颗粒的被称为隐形电晕的亲水性外壳，其典型地由亲水性聚合物提供，并导致了在纳米颗粒的血循环半衰期中的增加，大大增加了循环次数。亲水性外壳模仿水并充当免疫保护层，使免疫系统相对地“看不见”纳米颗粒，使其能够避免被吞噬细胞摄取。隐形结构纳米颗粒是众所周知的，且以多种纳米颗粒核和众多聚合外壳被制备，如Nicolas和Couvreur在Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.，2009，1，111-127和Storm等人，Adv Drug Deliv Rev 1995，17:31-48以及Stolnik，Illum&Davis，Adv Drug Deliv Rev 1995，16:195-214中所述的。其在治疗剂的封装中的使用也描述在例如美国2002/0034474中。市售示例为其包含含有阿霉素的聚乙二醇化脂质体。

然而仍然需要把这些扩展的循环时间和靶向递送结合，使得在健康组织中的累积最小化，从而减少不良副作用。然而，因为这些额外的基团的存在具有破坏隐形结构的潜力，在隐形纳米颗粒的表面的靶向部分的掺合不是简单的技术。其结果是，用于隐形纳米颗粒的制备的已知的方法不容易适于成功地生产靶向隐形纳米颗粒。

用于制备纳米颗粒的许多方法是已知的，诸如乳液聚合和纳米沉淀。阴离子乳液聚合被描述在例如US 2008/0138418中。