[发明专利]脱氢表雄酮及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及制备脱氢表雄酮(DHEA)的区域选择性和立体选择性方法和制备其中间体的方法。

背景技术

脱氢表雄酮(DHEA)也被称作雄烯醇酮(androstenolone)或普拉睾酮或3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮或5-雄甾烯-3β-醇-17-酮，其为重要的内源性类固醇激素，并且具有式(I)的结构

脱氢表雄酮(DHEA)是合成甾体分子的关键中间体，所述甾体分子包括但不限于醋酸阿比特龙(其为用于去势抗性前列腺癌的治疗的药物)。

J.BryanJones等人的文章″Steroidsandsteroidases.VI.OntheC-17specificityoftheΔ5-3-ketoisomeraseofPsudomonastestosteroneandevidenceforsubstratemicelleformation，″CandianJournalofChemistry，46，1459-1465(1968)描述了制备雄甾-5-烯-3，17-二酮的方法，雄甾-5-烯-3，17-二酮是用于制备DHEA的中间体。在所述参考文献中公开的方法包括在氮气氛下，于20℃下使雄甾-4-烯-3，17-二酮与叔丁醇钾在叔丁醇中反应90分钟，随后通过快速加入10％乙酸水溶液将反应物猝灭，加入过量的碳酸氢钠，用乙醚萃取，在室温下蒸发，并由丙酮重结晶，以得到雄甾-5-烯-3，17-二酮。

然而，上述方法的缺点在于，其涉及使用较高量的碱，即10当量的叔丁醇钾，导致雄甾-5-烯-3，17-二酮的氧化杂质的形成，并具有可能不适于工业规模的后处理过程，从而导致低的和令人不满意的收率。

因此，仍然需要提供制备雄甾-5-烯-3，17-二酮的改进方法，所述方法以方便的方式消除和减少现有技术的缺陷。

第102212099号中国专利申请公布公开了从16-妊娠双烯醇酮醋酸酯开始制备脱氢表雄酮的多步骤方法，并涉及如在以下路线1中描述的反应步骤。

路线1

第102603841号中国专利申请公布公开了从4-雄甾烯-3，17-二酮制备脱氢表雄酮的多步骤方法，并涉及如在以下路线2中描述的反应步骤。

路线2

第102603839号中国专利申请公布记载了从16-妊娠双烯醇酮醋酸酯开始制备脱氢表雄酮的多步骤合成方法，其涉及(i)制备醋酸16-妊娠双烯醇酮肟，(ii)醋酸16-妊娠双烯醇酮肟通过Beckmann重排以得到脱氢表雄酮醋酸酯，(iii)水解脱氢表雄酮醋酸酯以得到脱氢表雄酮。所述方法的反应步骤描述于下面的路线3中。

路线3

第CN101362789和101717422号中国专利申请公布、第2004040555号韩国专利申请公布也公开了制备脱氢表雄酮的合成方法。

上述制备脱氢表雄酮的合成方法包括多个步骤，以及一系列保护/脱保护步骤以实现在C3位置上的立体和区域选择性还原，并且其可能不适于商业规模的合成。

Mamoli等人在US2186906中描述了将环戊并(cyclopentano)-10，13-二甲基多氢菲系列的酮化合物(Δ^4，5-雄烯二酮)转化为相应的相同系列的羟基化合物(Δ^4，5-雄甾烯醇(androstenole)-17-酮-3)的生物化学氢化方法，其包括使这样的酮化合物经历包含还原酵母的发酵溶液的作用。

Misaki等人在US4791057中描述了对要测定的样品中的组分(其为3β-羟基甾族化合物或3-酮甾族化合物)的高度敏感的定量测定方法，其涉及使样品中的该组分参与3β-羟基甾族化合物&3-酮甾族化合物的循环反应，并测量在包含3β-羟基甾族化合物氧化酶和/或3β-羟基甾族化合物脱氢酶的反应体系中可检测的变化。在所述循环反应中，3β-羟基甾族化合物氧化酶消耗O₂并将3-羟基甾族化合物转化为3-酮甾族化合物，3β-羟基甾族化合物脱氢酶在还原型NAD(P)⁺存在下将3-酮甾族化合物转化为3-羟基甾族化合物并生成NAD(P)。在所述专利中描述的3β-羟基甾族化合物&3-酮甾族化合物的循环反应示意性地表示在以下路线4中：

路线4