[发明专利]包含环孢菌素的眼用纳米乳剂组合物和制备其的方法

说明书

本发明涉及眼用纳米乳剂组合物和通过混合环孢菌素、非水性溶剂、乳化剂和水性溶剂来制备其的方法以及使用其预防或治疗干眼综合征的方法，所述方法增加作为活性成分的环孢菌素的溶解度并改善所述眼用组合物的稳定性。本发明的眼用纳米乳剂组合物特征在于平均粒度为200nm或更小，优选100nm或更小，并且具有非常窄的颗粒分布。因此，灭菌过滤是可行的，改善了稳定性并在异物感和视觉障碍的临床改善中具有优异的效果，并因此本公开的眼用纳米乳剂组合物可有效用作眼用组合物。

技术领域

本公开涉及眼用纳米乳剂组合物和制备其的方法(其通过混合环孢菌素、非水性溶剂、乳化剂和水性溶剂来增加作为活性成分的环孢菌素的溶解度并改善所述眼用组合物的稳定性)以及使用其预防或治疗眼部疾病的方法。

背景技术

免疫抑制药物是用于通过防止或抑制异常免疫反应性的免疫抑制疗法的药物。目前免疫抑制药物用作多种疾病(包括器官和组织移植后的移植排斥；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；类风湿性关节炎；贝赫切特综合征；炎性或变应性皮肤病，例如银屑病或特应性皮炎；炎性或变应性呼吸性疾病，例如慢性阻塞性肺疾病或哮喘；系统性红斑狼疮；硬皮病；干燥综合征(Sjogren syndrome)和干眼综合征等)的治疗剂。

干燥综合征是外分泌腺的慢性炎性疾病，并且具体地，其特征在于通过破坏唾液腺和泪腺的正常组织来减少唾液和泪液的产生。尚未完全揭示干燥综合征的病因，但是遗传因素例如家族史、病毒、细胞因子和自身免疫抗体被报道为干燥综合征的病因。目前，免疫抑制药物环孢菌素用于治疗干燥综合征，并且当症状严重时，连同环孢菌素使用非甾族化合物抗炎药物或甾族化合物。

干眼综合征或免疫干燥性角结膜炎(KCS)患者通常抱怨眼内酸痛、干燥、异物感和剧痛感。此外，由于眼容易疲劳而不易睁开眼，因此当闭上眼时会感到舒适，并且当睁开眼时感到症状是严重的。外观上眼轻微充血，并且当症状严重时患者抱怨头痛。该干眼综合征由于泪液产生不足和过度蒸发、泪液组分失衡或眼部炎症或眼内上皮细胞损伤引起的泪液缺乏造成。在现有药物中，暂时改善干燥和异物感的干眼综合征补充剂(例如人工泪液)以及作为通过对干眼的免疫抑制效应来增加泪液分泌的治疗剂的环孢菌素是代表性的。

环孢菌素是由11个氨基酸组成的多肽，并且通过抑制T细胞的增殖和分化表现出强大的免疫抑制活性。美国专利No.4,839,342公开了环孢菌素的免疫抑制活性，并公开环孢菌素是治疗免疫干燥性角结膜炎(KCS)的有效药物。

除了环孢菌素之外，西罗莫司、他克莫司及其衍生物作为眼用制剂是已知的。

环孢菌素具有环状结构，其包含7个N-甲基化氨基酸和4个非-N-甲基化氨基酸，并且根据构成氨基酸基团的结构有环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D和环孢菌素G等，并且实际上，对环孢菌素A的研究最为广泛，与其他环孢菌素相比，更多地揭示了环孢菌素A的药理活性和临床病例。环孢菌素的分子内引力较强，并且与水分子相互作用相对较难，因此环孢菌素是难以溶于水的水溶性较差的药物。已知环孢菌素的水溶解度为约20μg/ml至30μg/ml，并且非常难以制备具有如此低的水溶解度的环孢菌素的水溶性药物组合物。

目前作为环孢菌素眼用组合物销售的Restasis^TM是乳白色不透明乳剂，并且其缺点为当将其向眼给药时，诱发灼热感，伴有结膜充血、瘙痒、视力模糊和异物感。因此，设计包含作为活性成分的水溶性差的环孢菌素的乳剂型眼用制剂的目的在于稳定地改善环孢菌素的水溶解度，并通过改善刺激、异物感、灼热感、酸痛、充血、视力模糊和瘙痒来最小化眼部给药的令人不适的症状。

现有的眼用乳剂通常在单一组合物中包含2种或更多种不混溶成分，并因此通常在组合物中形成2个分离的相。