[发明专利]制备1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法

说明书

本发明涉及制备1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法。更具体但不排他地，本发明涉及制备N-取代的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法。1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(有时称为BIT)是已知的生物杀灭剂。2-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(CAS#2527-66-4，有时称为Me-BIT)是一种生物杀灭剂和杀菌剂。其他N-取代的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮具有生物杀灭性能和杀菌性能。

CA1269985和US4727188描述了用于制备1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法。在第一步中且如US4727188中所描述的，邻氨基苯甲酰胺通过与亚硝酸盐(即，硝酸盐(III))反应被亚硝化，随后与二氧化硫反应以生成2,2’-二硫代二苯甲酰胺。熟知的是，亚硝化涉及可以成为健康危害的亚硝胺的形成；并且无论如何，难以以工业规模进行该反应。作为该反应的替代方式，可以由相应的酰基氯化物来制备2,2’-二硫代二苯甲酰胺，但是根据US4727188的描述，该反应难以进行。

接下来的2,2’-二硫代二苯甲酰胺然后经历氧化闭环作用。在存在氧或氧供体(例如，CA1269985中的过酸)下且在碱性条件下进行该反应。

本发明试图提供用于制备1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的替代方法。

用于制备式(I)的化合物的方法，

其中，R为H或C₁-₈直链烷基或支链烷基，

所述方法包括下列步骤：

i)将硫化钠水合物和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加热；

ii)从混合物蒸馏出水和任选的至少一部分N-甲基-2-吡咯烷酮以留下贫水的(water-depleted)硫化钠，以及任选地蒸馏出水和/或N-甲基-2-吡咯烷酮；

iii)使至少一种苯甲酰胺与贫水的硫化钠反应，所述苯甲酰胺在2-位优选地被选自由-Cl、-F、-Br、磺酸盐基团(例如，磺酸)、磺酸酯基团(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯磺酰基)、-NO₂、-CN、羰基(例如，羧酸和酯官能团(例如，-COOR'，其中R'为C₁-C₆支链烷基或直链烷基、三氯甲基或三氟甲基)、和-OR”(其中R”为C₁-C₆支链烷基或直链烷基)组成的组中的离去基团取代，以及任选地在酰胺官能团被C₁-C₈直链烷基或支链烷基基团取代；以及

iv)使产物经受氧化环化。使用磺酰氯、过氧化氢或二甲基亚砜可以实现所述氧化环化。在某些实施方式中，通过过氧化氢水溶液实现所述氧化环化。在某些实施方式中，至少一种苯甲酰胺在2-位被-Cl取代。如果酰胺官能团被取代，则取代基优选选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、2-乙基己基和辛基所组成的组。可以通过在100℃至200℃范围内的温度加热1至5小时范围内的时间来实现步骤iii)。可以在甲苯或二甲苯的存在下实现步骤i)和步骤ii)。

2-巯基苯甲酰胺是已知的材料。其在例如JP06345723中有描述。根据该文献，通过2-卤代苯甲酰胺与60％硫化钠反应，可以制备2-巯基苯甲酰胺。该文献的作者声称：当使用2-氯苯甲酰胺作为原料时，2-巯基苯甲酰胺的产率是85％。没有给出2-巯基苯甲酰胺纯度的任何信息。本发明人重复了JP06345723的实施例1中所阐述的方法。其结果阐述于本文且显示出纯2-巯基苯甲酰胺的产率低。所获得的2-巯基苯甲酰胺的纯度是56％，并且基于2-巯基苯甲酰胺的产率是43％。本发明来自于本发明人的如下认识：大量的副产物组分是由于60％硫化钠的使用。粗制硫化钠的剩余物是水，其能够水解苯甲酰胺的酰胺官能团。

市售的硫化钠仅能以水合物形式获得，并且包含大量的水。不能提供工业规模使用量的无水形式。在实验室可能通过钠和硫磺在液态氨中的反应生产无水硫化钠，但是该技术对于工业规模使用过于昂贵。