[发明专利]用于生产Sovaprevir的方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/784,182号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

背景技术

Sovaprevir是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，有效地用于治疗人类HCV感染。

Sovaprevir可以通过US7,906,619的实施例1所呈现的方法制备。

发明内容

本公开提供了制备Sovaprevir的方法。在申请的实施例部分，将这些方法称为方法1和2。对于制备Sovaprevir的总体方法，该方法中的许多步骤是唯一的。本公开提供了在合成方法1的化合物13合成之后发生的步骤以形成Sovaprevir。本公开还提供了将化合物F-1加入化合物E以形成Sovaprevir。在方法2的方案IX中，提供了产物(化合物IX)的形成，这是因为Sovaprevir的形成来自方案IX产物形成之后发生的步骤。

本公开还提供了可用于制备Sovaprevir和Sovaprevir的接近的类似物的中间体。特别地，对于有用的中间体，本公开至少提供了方法1中的化合物13、14、15、C、C-1和D，方案IX、X和XI的化合物，F、F-1(方法2的方案XIII的第一种化合物)和F-2。

本公开提供了晶体多晶型，晶型(Form)F。

本公开进一步提供了Sovaprevir的生物可利用的(bioavailable)非晶型(amorphousform)以及非晶型的制造方法。

附图说明

图1.存在于sovaprevir中的氨基酸残基P1’、P1、P2、P2Top、P3和P4。

图2是示出了存在于实施例9中的晶型(Form)F的X射线粉末衍射分析结果的强度(每秒钟计数，CPS)与散射角(2θ度)的图。

图3是示出了样品量0.990mg的多晶型F(FormFpolymorph)的差式扫描量热法分析结果的热流(瓦特/克，W/g)与温度(℃)的图。实施例9提供了DSC分析的另外实验细节。

图4是示出了多晶型F的热重分析结果的重量(百分比)与温度(℃)的图。该分析在3.4990mg样品上进行。使用TA仪器2950热重分析仪进行分析。通过在氮气下以10℃/min的速率加热至最高温度350℃来收集数据。

具体实施方式

生产sovaprevir的原材料是通过本领域中已知的方法制备的。例如化合物A(叔丁基((1R)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸酯)是通过WO2006/122188的34页，方案III和77-78页论述的方法制备的。该程序在方案I中示出。

方案I

化合物B((S)-4-(叔丁氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代丁酸)是通过Evanset.al.J.Org.Chem.1999,64,6411-6417中论述的方法制备的。化合物B的合成在方案II中示出。

化合物D(4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉)是通过WO2000/009543的51页叙述的方法制备的。该方法在方案III中示出。

Sovaprevir是由如残基P1’、P1、P2、P2-Top、P3和P4的氨基酸组成的拟肽(peptidomimetic)化合物。Sovaprevir中存在的这些残基如图1所示。用于连接氨基酸残基的步骤顺序可以变化。实施例1至5提供了可以连接氨基酸残基P1’、P1、P2、P2-Top、P3和P4以形成sovaprevir的两种方法。然而，其他用于连接氨基酸残基以形成sovaprevir的顺序是可能的，且对于本领域的技术人员将是显而易见的。

本公开提供了制备Sovaprevir的方法，所述方法包括将化合物F-1加入化合物E以提供Sovaprevir，如下所示：

该方法可以另外包括在将化合物F-1加入化合物E之前，将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉加入化合物C-1以提供化合物F-1，如下所示：

本公开还提供了制备式(C)的化合物的方法，所述方法至少包含以下3步法中的步骤3，其中

步骤1包含使用酸将化合物13去保护以提供化合物14

步骤2包含在碱中将R₁H偶联至化合物14以提供化合物15；

以及