[发明专利]化合物的多晶型物和盐

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年3月14日提交的第61/785,692号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明通常涉及磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的晶态多晶型物和盐的领域，并且更具体地涉及4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的新多晶型物或其盐。

发明背景

环磷酸二酯酶是胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解，调节在G-蛋白偶联受体的信号传导级联中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经元中，PDEs还在下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调节中发挥作用，该激酶使参与突触传导和体内平衡的调节的蛋白质磷酸化。迄今为止，已经鉴别了十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。PDEs包含可变的N-末端调节域和高度保守的C-末端催化域并且在它们的底物专一性、包括CNS在内的细胞和组织室中表达和定位方面不同。

1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDE10的发现(Soderling等人“Isolationandcharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegenefamily:PDE10A(双-底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”,Proc.NatlSci.1999,96,7071-7076；Loughney等人“IsolationandcharacterizationofPDE10A,anovelhuman3’,5’-cyclicnucleotidephosphodiesterase(新的人3’,5’-环核苷酸磷酸二酯酶PDE10A的分离和表征)”,Gene1999,234,109-117；Fujishige等人“CloningandcharacterizationofanovelhumanphosphodiesterasethathydrolyzesbothcAMPandcGMP(PDE10A)(水解cGMP和cAMP二者的新的人磷酸二酯酶(PDE10A)的克隆和表征)”,J.Biol.Chem.1999,274,18438-18445)。人PDE10序列与大鼠和小鼠变体二者高度同源，总共具有95％的氨基酸同一性，并在催化域中保留98％的同一性。

PDE10主要在大脑中表达(尾状核和尾核壳)并高度定位于纹状体的中型多棘神经元，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位推测其可能影响多巴胺能和谷氨酸能通路，二者在多种精神病学病症和神经退行性病症的病理学中发挥作用。

PDE10水解cAMP(K_m＝0.05uM)和cGMP(K_m＝3uM)二者(Soderling等人“IsolationandCharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegenefamily:PDE10(双底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”,Proc.NatlSci.USA1999,96(12),7071-7076)。此外，PDE10对cGMP的V_max比对cAMP的V_max大五倍，并且这些体外动力学数据推测PDE10可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶(SoderlingandBeavo,“RegulationofcAMPandcGMPsignaling:Newphosphodiesterasesandnewfunctions(cGMP和cAMP的信号传导的调节：新磷酸二酯酶和新功能)”,Curr.Opin.CellBiol,2000,12,174-179)。

PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一，在它们的N-末端处包含串联的GAF域。通过其它包含GAF的PDEs(PDE2、5、6和11)结合cGMP而最近的数据指出cAMP与PDE10的GAF域紧密结合这一事实区分它们(Handa等人“CrystalstructureoftheGAF-Bdomainfromhumanphosphodiesterase10Acomplexedwithitsligand,cAMP(来自与其配体cAMP配合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶体结构)”,J.Biol.Chem.2008,May13^th,ePub)。