[发明专利]控释药物剂型

说明书

技术领域

本申请涉及药物剂型。

背景技术

本领域已知四环素类化合物可用于治疗某些皮肤疾病。例如，速释多西环素(doxycycline)单水合物剂型，可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。类似的，盐酸多西环素缓释片，也可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。而且，尽管作用机质尚未完全阐明，形式的多西环素已经显示对治疗酒渣鼻(rosacea)相关的丘疹和脓包有效。

米诺环素剂型也已经显示适合治疗皮肤疾病。特别是控释米诺环素剂型，已经显示对治疗中度到严重痤疮有效。

发明内容

本公开提供了在胃肠道上部被保留并以受控方式释放的多西环素制剂(formulation)。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的口服生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。

在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附剂/粘膜粘附剂，一种或多种释放控制剂，以及药学可接受辅料(excipient)。

在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种释放控制剂，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。

在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附聚合物，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。

在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；以及可选地，c)多层片剂上的包衣层。

在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；c)多层片上的第一包衣；以及d)第一包衣上的第二包衣，其中第二包衣含第二治疗有效量的多西环素。在某些实施方式中，第一包衣为肠溶包衣。在某些实施方式中，第二包衣提供第二治疗有效量多西环素的速释。

在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供第一治疗有效量西环素的控释；b)第二层，其包含第二治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中所述第二层提供第二治疗有效量多西环素的速释；以及c)第三层，其包含生物粘附剂和可选地一种或多种药学可接受的辅料，其中第三层通过其生物粘附属性提供剂型在胃肠道中增加的停留时间。

在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的控释；和b)第二层，其包含生物粘附剂，其中所述生物粘附剂提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间。在某些实施方式中，包含生物粘附层的第二层可以可选地包含第二量的多西环素。

在某些实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中所述控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约70％的平均Cmax，并具有等效强度速释剂型至少约85％的AUC。

在某些实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的AUC。在其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约95％的AUC。在再其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约97％的AUC。在又另外的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约99％的AUC。

在某些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约80％的平均C_max。

在一些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的平均C_max。