[发明专利]非肽BDNF神经营养蛋白模拟物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交且题为“NON-PEPTIDEBDNFNEUROTROPHINMIMETICS”的美国临时申请号61/800,022的优先权的权益，所述申请的内容出于所有目的特此以引用的方式整体并入。

技术领域

本文公开的主题通常涉及治疗受试者的病症，包括但不限于神经病症。更具体地说，当前公开的主题的方法涉及向受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物以治疗所述受试者的病症。

背景

神经营养蛋白是在某些细胞(包括神经元)的发育、功能和/或存活中起作用的多肽。神经元的死亡或功能障碍已直接牵连在多种神经病症中。已表明神经营养蛋白定位中的改变、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平与神经元变性或功能障碍相关。这种变性或功能障碍可发生在神经病症阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、Rett综合征以及肌萎缩性侧索硬化(ALS)等。神经营养蛋白还介导与非神经病症(包括例如抑郁症、肥胖症以及周围组织的局部缺血性病状)相关的基本机制。

已经鉴别了多种神经营养蛋白，包括神经营养因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)、神经营养蛋白6(NT-6)以及脑源性神经营养因子(BDNF)。神经营养蛋白以被称为促神经营养蛋白的前体形式和成熟形式两者发现。成熟形式是以生理状态作为稳定、非共价的大约25kDa同二聚体存在的长度约120个氨基酸的蛋白质。每个神经营养蛋白单体包括在神经营养蛋白家族中表现相对高的氨基酸保守程度的三个溶剂暴露的β-发夹环(被称为环1、2和4)。

成熟的神经营养蛋白优先结合受体Trk和p75^NTR，而促神经营养蛋白(其包含在成熟形式中以蛋白水解形式除去的N-末端结构域)主要与p75^NTR受体相互作用且通过其N-末端结构域与分选受体分拣蛋白(sortilin)相互作用(Fahnestock，M.，Michalski，B.，Xu，B.，CoughlinM.D.(2001)MolCellNeurosci18，210-220；Harrington，A.W.等(2004)ProcNatlAcadSciUSA101，6226-6230；Nykjaer，A.等，(2004)Nature427，843-848)。p75^NTR受体与Trks相互作用并且调节Trk信号传导，而且独立地偶联至几种信号传导系统，包括促存活信号IRAK/TRAF6/NF.κ.B、PI3/AKT和促细胞凋亡信号NRAGE/JNK(Mamidipudi，V.，Li，X.，Wooten，M.W.(2002)JBiolChem277，28010-28018；Roux，P.P.，Bhakar.A.L.，Kennedy，T.E.，Barker，P.A.(2001)JBiolChem276，23097-23104；Salehi，A.H.，等(2000)Neuron27，279-288)。

取决于可操作的配体、Trk或其他受体的共表达以及下游信号传导元件的表达，p75^NTR促进细胞存活或死亡。proNGF通过p75^NTR诱导颈上神经节神经元和少突胶质细胞的死亡，并且其共同结合p75^NTR和分拣蛋白已经显示活化细胞死亡途径(Nykjaer，A.等，(2004)Nature427，843-848；Lee，R.，Kermani，P.，Teng，K.K.，Hempstead，B.L.(2001)Science294，1945-1948；Beattie，M.S.，等(2002)Neuron36，375-386)。

当出于治疗用途施用时，神经营养蛋白展示次最优药理学特性，包括不良稳定性与低血清半衰期、可能的不良口服生物利用度以及受限的中枢神经系统穿透(Podulso，J.F.，Curran，G.L.(1996)BrainResMolBrainRes36，280-286；Saltzman，W.M.，Mak，M.W.，Mahoney，M.J.，Duenas，E.T.，Cleland，J.L.(1999)PharmRes16，232-240；Partridge，W.M.(2002)AdvExpMedBio513，397-430)。因此，通过三重受体信号传导网络的作用实现的神经营养蛋白的高度多效性作用增加不良作用的机会。