[发明专利]抗体配制剂

说明书

本发明提供稳定的含水药物配制剂，其包含治疗性抗体、海藻糖、缓冲剂、和任选的表面活性剂，且具有在约5.5至约7.0的范围中的pH。本发明还提供用于制备此类配制剂的方法和使用此类配制剂的方法。在过去几年里，生物技术的进步使之可能使用重组DNA技术来生产多种蛋白质，供药物应用。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请No.61/780,899的权益，在此通过援引将其完整收录。

ASCII文本文件上的序列表的提交

通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称：146392012440SEQLIST.txt，记录日期：2014年3月11日，大小：27KB)。

发明领域

本发明涉及包含抗体的稳定的含水药物配制剂(aqueous pharmaceuticalformulation)。

发明背景

在过去几年里，生物技术的进步使之可能使用重组DNA技术来生产多种蛋白质，供药物应用。因为蛋白质比传统的有机和无机药物更大且更复杂(例如在复杂的三维机构之外还拥有多种官能团)，所以此类蛋白质的配制剂提出了特殊问题。为了使蛋白质维持生物学活性，配制剂必须至少使蛋白质氨基酸的核心序列的构象完整性保持完整，同时保护蛋白质的多种官能团免于降解。蛋白质的降解途径可涉及化学不稳定性(例如任何涉及通过键形成或切割来修饰蛋白质，产生新化学实体的过程)或物理不稳定性(例如蛋白质的高级结构的变化)。化学不稳定性可源自脱酰胺、外消旋、水解、氧化、β消除或二硫化物交换。物理不稳定性可源自例如变性、聚集、沉淀或吸附。三种最常见的蛋白质降解途径为蛋白质聚集、脱酰胺和氧化。Cleland et al.,Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems 10(4):307-377(1993)。

用于药物应用的蛋白质包括抗体。已经为药用抗体开发了稳定的含水配制剂。参见例如WO 2011/084750。本领域仍然需要包含抗体(诸如抗VEGF抗体和抗CD20抗体)的稳定的含水药物配制剂，其减少二聚体、可溶性聚集体、和颗粒形成。

CD20和抗CD20抗体

CD20分子(又称作人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B和成熟B淋巴细胞上的具有约35kD分子量的疏水性跨膜蛋白(Valentine,M.A.et al.,J.Biol.Chem.264(19)(1989)11282-11287；Einfield,D.A.et al.,EMBO J.7(3)(1988)711-717；Tedder,T.F.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-12；Stamenkovic,I.et al.,J.Exp.Med.167(1988)1975-80；Tedder,T.F.et al.,J.Immunol.142(1989)2560-8)。CD20在来自外周血或淋巴样器官的大于90％的B细胞表面上有找到，并且在早期前B细胞发育期间表达，而且保持到浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞及恶性B细胞两者上。特别地，CD20在大于90％的B细胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson,K.C.et al.,Blood 63(6)(1984)1424-1433)，但是在造血干细胞、原B细胞、正常的浆细胞、或其它正常的组织上没有找到(Tedder,T.F.et al.,J,Immunol.135(2)(1985)973-979)。