[发明专利]多晶型物形式

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的新型晶体形式。更具体而言，本发明涉及一种化合物的L-酒石酸盐的多晶型物形式，进一步地涉及该多晶型物的制备方法、及含有该多晶型物形式的组合物及用途。

背景技术

WO97/024369中，将化合物2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺作为生长激素促分泌素、及生长激素释放肽受体激动活性进行了公开。该化合物被命名为卡普瑞林(capromorelin)，并已在临床阶段发展。在EP-1031575中也公开了该化合物的合成方法。

然而，无论2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的晶体还是其他晶型的混合物均未被公众所知。

以往技术文献

专利文献

专利文献1：WO97/024369

专利文献2：EP-1031575

发明的概要

发明要解决的技术课题

从包括药物的制剂及制备在内的各种观点来看，作为当业者，在医药品开发中，晶体或晶型的发现或制备一直是理想目标(参见Byrn S.R.et al.，Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed.，pp3-43and 461-503，1999，SSCI，Inc.)。

鉴于上述事实，从辉瑞公司在1997年公开2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺化合物至今(WO97/024369)，为了发现或制备该化合物的晶体或晶型而付出了巨大的努力。

然而，尽管付出了巨大的努力，仍未能确定该化合物的药学上合适的晶型。

进行彻底和细心的研究的结果，本发明的发明者们成功的找出了晶体的制备条件，从而根据上述条件，能够提供期待已久的上述化合物即L-酒石酸盐的晶型(多晶型物形式I)。

如在本发明的实施例中所公开，确定了多晶型物形式I。

本发明的目的在于，提供用于容易、经济且可再生地制备具有稳定效能的药物制剂的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的药学上合适的晶型。本晶型的过滤性、操作处理的容易性、纯度调节的容易性、稳定性及非吸湿性等均比想像更优异。另一方面，本发明的另一目的在于，提供上述多晶型物形式的制备方法、含有多晶型物形式的组合物、及用途。

用于解决技术课题的手段

因此，本发明提供：

[1]一种2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺L-酒石酸盐多晶型物形式I，其通过照射Cu-Kα(Cu-Ka)射线而获得的粉末X射线衍射图(PXRD)在2-θ°4.4、10.2、12.5、13.2、13.7、16.4、16.6、18.5、19.3及21.7±0.2处具有主峰。

[2]根据[1]所述的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺L-酒石酸盐多晶型物形式I，其还通过差示扫描量热法(DSC)，在约177℃显示出吸热现象。