[发明专利]具有特定体外溶解曲线或药动学参数的多奈哌齐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种多奈哌齐的定时释放药物组合物，其中该组合物提供了与脑中的乙酰胆碱(Ach)水平的昼夜节律相对应的血浆多奈哌齐浓度曲线。该组合物使包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、梦魇、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒的睡眠障碍的发生率降低，并且还使患有阿兹海默氏症的受试者中所观察到的日落作用的发病率降低。口服给药该组合物使胃肠(GI)副作用的发生率减少。

背景技术

化学上作为(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮已知的多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。目前在商品名或下以5mg、10mg和23mg剂量的片剂剂量形式出售，或作为口服崩解片出售。23mg薄膜包衣片剂是缓释制剂。多奈哌齐表现出对已经确立为轻度、中度和重度阿兹海默氏疾病的阿兹海默氏症类型的痴呆有疗效。

阿兹海默氏症(AD)是与年龄有关的神经退行性疾病，其以记忆逐渐丧失和高度认知功能的恶化为特征。除了认知功能和记忆的缺失的传统症状，AD还以显著改变的昼夜节律为特征，由此以外与衰老相关。AD患者睡眠-觉醒周期比健康个体更加混乱，这可加剧行为障碍和记忆紊乱。

睡眠-觉醒周期包括三个主要阶段：觉醒、非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠。在睡眠深度的基础上，NREM睡眠被细分为多个阶段。健康的年轻成人中，睡眠通常在最轻阶段开始(NREM阶段1)，进展经过阶段2并进入最深度睡眠状态(阶段3)以及也称为δ或慢波睡眠的阶段4。睡眠者然后进展回较浅睡眠，然后进入REM睡眠。健康个体中，典型的8小时时间段的睡眠包含这些交替的睡眠阶段的4个或5个循环，偶有伴有短暂觉醒。在大多成年人中REM睡眠占总睡眠时间的20-25％。

众所周知，梦魇发生在睡眠的REM阶段。现有的多奈哌齐治疗增加了REM睡眠比例，从而导致了梦魇。

睡眠障碍在患有AD的人中很普遍。该睡眠障碍包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒。患有AD的人的睡眠障碍对他们的看护者是身体和心理负担，也是将这类病人住进长期养护机构的重要原因。

ACh在维持对于记忆巩固很重要的正常睡眠模式发挥重要作用。在大脑中，ACh被认为是根据昼夜节律从胆碱能神经元中释放的。在清醒和肌动活动期间增加的传输和一般在睡眠期间降低的传输(伴有REM睡眠期间的短暂局部增加)对胆碱能系统进行调节。胆碱能系统的成分-突触ACh、存储ACh、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱能受体-协调来实现这一目标。这些节律会随着衰老恶化，并且成为AD中的特别问题。

如夜间震颤谵妄、焦虑或神志恍惚的行为障碍在患有AD老年人中是值得注意的，并被认为与扰乱的生物节律有关。这种现象被称为“日落”，是痴呆症患者在下午晚些时候或傍晚一系列行为障碍增加。日落代表了正在研究的领域并且这种行为模式的神经生物学基础仍然是不确定的。一项研究表明，这种行为模式与时间依赖性基底前脑乙酰胆碱酯酶表达的变化相一致。

存在开发使得包括入睡困难、睡眠中多次觉醒、扰乱的睡眠-觉醒节律和清晨觉醒等睡眠障碍的发生率降低的多奈哌齐组合物的需要。还存在开发使得日落发生率降低的多奈哌齐组合物的需要。这些目标可通过将组合物为以对应于胆碱能神经元乙酰胆碱释放的昼夜节律的模式释放多奈哌齐来实现。

药物给药后的2至5小时内速释多奈哌齐组合物形成受试者血浆水平中的尖峰。口服给药后，在大约3个小时内出现了10mg的或的峰值血浆浓度。在血浆水平中的该初始尖峰在受试者体内引起了不被期望的副作用，如焦虑、梦魇、失眠和/或如恶心、呕吐和腹泻的胃肠道问题。

现有技术公开了用于降低这些副作用发生率的作为溶液的缓释组合物。

美国专利申请2005/0232990公开了一种包含无定形多奈哌齐或其无定形药学上可接受的盐和药学上可接受的聚合物载体的缓释制剂，其中聚合物载体使活性剂维持在基本上无定形的形式。

美国专利申请2006/0280789、2007/0129402、2006/0159753、2009/0208579和2011/0045074公开了可口服给药的基质型的缓释制剂，其包含基础药物、肠溶聚合物和任选地一种或多种选自水不溶性聚合物、水溶性糖、糖醇的化合物，和药学上可接受的赋形剂。

美国专利申请2008/0213368和2010/0152164公开了含有抗痴呆药物和稳定储存抗痴呆药物缓释基质的药物组合物，其中加入高分子量酸性物质以稳定抗痴呆药物。