[发明专利]依洛昔巴特的结晶修饰物

说明书

本发明涉及N‑{(2R)‑2‑[({[3,3‑二丁基‑7‑(甲硫基)‑1,1‑二氧化‑5‑苯基‑2,3,4,5‑四氢‑1,5‑苯并噻庚因‑8‑基]氧基}乙酰基)氨基]‑2‑苯基乙醇基}甘胺酸(依洛昔巴特)的结晶修饰物，更具体而言结晶修饰物I、IV、MeOH‑1、EtOH‑1、1‑PrOH‑1及2‑PrOH‑1。本发明还涉及用于制备这些结晶修饰物的方法及包含结晶修饰物IV的药物组合物。

技术领域

本发明涉及关于N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻庚因-8-基]氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙醇基}甘胺酸(依洛昔巴特(elobixibat))的结晶修饰物、更具体而言结晶修饰物I、IV、MeOH-1、EtOH-1、1-PrOH-1及2-PrOH-1。本发明还涉及关于制备这些结晶修饰物的方法及包含结晶修饰物IV的药物组合物。

背景技术

WO 02/50051公开了化合物1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻庚因(依洛昔巴特；IUPAC名称：N-{(2R)-2-[({[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻庚因-8-基]氧基}乙酰基)氨基]-2-苯基乙醇基}甘胺酸)。此化合物涉及回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂，其可用于治疗或预防诸如异常血脂症、便秘、糖尿病及肝病等疾病。根据WO 02/50051的实验部分，制备依洛昔巴特中的最后合成步骤涉及由在酸性条件下水解叔丁氧基酯组成。藉由在减压下蒸发反应混合物并藉由制备型HPLC使用乙腈/乙酸铵缓冲液(50:50)作为洗脱剂纯化残余物来获得粗制化合物(实例43)。在冷冻干燥产物后，未鉴别出结晶物质。

期望发现在稳定性方面足够适于配制为药物的依洛昔巴特形式。

在形成本发明的基础的结晶研究中，使用X射线粉末衍射(XRPD)技术观察到依洛昔巴特藉由在结构中纳入溶剂分子可自许多溶剂或溶剂混合物结晶，藉此形成特定溶剂合物或混合型溶剂合物。因此，在许多溶剂或溶剂组合中获得依洛昔巴特的不同结晶修饰物。当使用相同溶剂时甚至还可获得不同结晶修饰物。此外，使用热重分析(TGA)可推断出，相同结晶修饰物的不同试样可含有不同量的溶剂。当自结晶溶剂合物蒸发所纳入的有机溶剂分子时可获得依洛昔巴特的其它结晶修饰物。因此，支持本申请案的实验工作发现，依洛昔巴特的许多结晶修饰物不稳定，及/或观察到其转化为其它结晶修饰物。因此，藉由重复类似实验难以获得一致结果。

可藉由以下揭露不同的溶剂化结晶修饰物：使用极快X射线检测器并自欲至试样架上分析的固体材料浆液提取湿试样，将试样保持在实验温度下且然后在试样干燥时迅速且重复分析该试样。此技术可显示初始形成的溶剂合物或混合型溶剂合物、去溶剂化修饰物或两者的混合物。若存在一种以上部分或完全去溶剂化的结晶修饰物，则XRPD数据甚至更可能发生变化。因此，仅获得纯结晶修饰物的XRPD数据涉及另一挑战。

各种结晶修饰物可能具有众多缺点，包括结晶度易变及处置与配制困难。因此，业内需要稳定性、散装处置及溶解性方面的性质有所改良的稳定的依洛昔巴特结晶修饰物。因此，本发明的目标涉及提供稳定且高度结晶的依洛昔巴特结晶修饰物。

发明内容

本发明提供依洛昔巴特(elobixibat)的各种结晶修饰物。在一方面中，结晶修饰物涉及依洛昔巴特的单水合物。单水合物包括与每摩尔依洛昔巴特结晶结合的0.9-1.1摩尔水。此处所计算水的量不包括吸附至晶体的表面的水。在某些实施方式中，单水合物稳定至少一年，例如至少17个月。