[发明专利]亚硝酸盐的药物制剂及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年2月20日提交的美国临时申请号61/767,017的优先权的权益，其通过引用结合到本文中。

发明背景

本发明涉及亚硝酸盐的药物组合物和这些组合物的医药用途。

一氧化氮(NO)用作神经细胞间的神经递质，在氧化还原信号转导中具有广泛作用。与只将信息从突触前神经元传递到突触后神经元的大多数其它神经递质不一样，小的不带电荷的脂溶性一氧化氮分子可到处扩散，并容易进入细胞中。因此，它可作用于一些附近的神经元，甚至作用于不被突触连接的神经元。同时，NO的短的半寿期意味着所述作用将局限于有限区域，而无需酶促分解或细胞重摄取。NO还与其它自由基、脂质和蛋白质有高度反应性。NO-cGMP级联通过保持长时程增强(LTP)参与学习和记忆。因此，NO是脑中许多过程的重要调节物和介导物，而且NO水平的平衡在维持健康信号转导和脑发育和/或保持心理状态的平衡中至关重要。

NO的作用还涉及疼痛，然而尚不清楚是NO的抑制还是NO的产生在疼痛的治疗中有益。在一些研究中，提出了若干疼痛相关途径获益于NO的产生。具体地说，在NO存在下是规范化的血流途径，可有助于减轻缺血性疼痛；神经传递途径，其降低滑膜、骨和软组织中神经的兴奋；阿片样物质受体途径，其可刺激机体的正常疼痛减轻途径；和抗炎途径。其它研究提出NO的抑制有益于疼痛治疗。在这些研究中，NO被认为参与激活环加氧酶1(COX-1)并在炎症反应中调节环加氧酶2(COX-2)表达以增加前列腺素释放，从而诱导周围痛觉过敏和炎症。通过激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体所产生的NO涉及突触可塑性，这些机制的许多参与中枢敏化，慢性疼痛中的一个普遍问题。某些研究还表明，NO介导镇痛化合物例如阿片样物质和非甾体抗炎药的周围和中枢抗伤害感受作用。

因此，持续需要了解NO的生物功能并研究提供NO源用于维持正常脑功能和用于治疗和/或减轻疼痛的治疗策略。

发明概述

总的来说，第一方面，本发明的特征在于治疗或减轻疼痛的方法，所述方法包括将包括有效量的无机亚硝酸盐或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予有需要的受试者。在一个具体的实施方案中，本发明的特征在于治疗或减轻神经性疼痛的方法，所述方法包括给予上述药物组合物。在一个优选的实施方案中，本发明的特征在于治疗或减轻糖尿病性周围神经病的方法，所述方法包括给予受试者上述药物组合物。

第二方面，本发明还包括监测受试者是否感到疼痛减轻，其中疼痛减轻以疼痛强度减弱、频率降低、持续时间缩短和/或生命质量改善来衡量。

在一些实施方案中，受试者患有1型或2型糖尿病。在其它实施方案中，受试者没有与慢性缺血有关的病况。在又一个实施方案中，受试者具有慢性疼痛易感体质、诊断为慢性疼痛或患有慢性疼痛。

在前述方面的任一个中，慢性疼痛与下背疼痛、关节炎、头痛、多发性硬化、纤维肌痛、带状疱疹、神经损伤或癌症有关。在一些情况下，疼痛是神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、功能性疼痛、肌肉骨骼疼痛或中枢神经系统疼痛。在某些实施方案中，神经性疼痛是糖尿病性周围神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻肢痛、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、复杂性区域疼痛综合征、感觉性多神经病、单一神经病变(mono-neuropathies)或中枢疼痛综合征。在一个优选的实施方案中，疼痛是糖尿病性周围神经病。

第三方面，本发明的特征在于治疗心境障碍或脑发育障碍的方法，所述方法包括将包括有效量的无机亚硝酸盐或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予有需要的受试者。

在一些实施方案中，心境障碍选自：重度抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、物质诱发的心境障碍、酒精诱发的心境障碍和苯并二氮杂诱发的心境障碍。在其它实施方案中，脑发育障碍选自：学习和记忆减退、孤独症、雷特综合征(Rettsyndrome)、儿童期崩解症、待分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)和阿斯珀格综合征(Aspergersyndrome)。