[发明专利]类伽腺苷的稳定固体形态

说明书

本申请公开了一种制备下式的类伽腺苷(Regadenoson)的非晶形的方法可以在温和的反应条件下制备类伽腺苷(Regadenoson)非晶形，其具有高化学纯度(>99.6％)，而且在加热时具备高稳定性。还公开了一种热力学尤其稳定的类伽腺苷(Regadenoson)的无水结晶形，其不仅当25℃下暴露于90％的相对湿度(RH)96小时时，而且当加热升温至200℃时具有高稳定性。

本发明涉及用于作为药物中活性剂的有机化合物的合成。特别地，本发明涉及一种制备稳定固体形态的类伽腺苷(Regadenoson)的方法及由其获得的形态。

发明背景

多态性现象是由于相同的物质可能会以不同的结晶形态(多晶形)进行组织，与溶剂分子进行结晶(氢氧化物和溶剂化物)或无周期性的固化(无定形物)而产生的。

即使是相同物质的不同结晶或非晶形相，也可能具有不同的化学、物理和机械特性，而且如果是活性药物，还具有不同的生物有效性和治疗效率。而且，不同结晶或非晶形相的相同产物可能存在不同的化学稳定性特性。

WO00/078779中首次描述了类伽腺苷(以登记号：313348-27-5鉴定的化合物)，其具有下面的结构式：

该化合物是一种负责调节心肌血流的A_2A腺苷受体激动剂，其通过血脉舒张冠状动脉并增加血流到心肌。类伽腺苷用作心脏成像助剂，其中，在给药显影剂之前，冠状动脉被扩张，然后通过观察由此产生的图像，可以进行可能的冠状动脉疾病(CAD)的诊断。

该化合物被描述为具有不同的多晶形，被鉴定为多晶形A、B、C和D以及非晶形。

这些固体状态的稳定性是关键的，以便允许以制备级合成该化合物。通过文献数据已知，公开于US8106183中的多晶形A，和公开于WO2012149196中的多晶形D，是更稳定的多晶形，而且是优选的固体状态，其中能分离类伽腺苷并用于制剂用途。

更详细地，US8106183中公开了多晶形A、B、C和非晶形。本专利中，晶形通过X射线衍射光谱学(XRD光谱学)、差示扫描量热法数据(DSC)的方式定义；还给出了制备方法。

类伽腺苷多晶形A被鉴定为是一种水合物形态；可以通过从质子溶剂(例如乙醇或乙醇/水混合物)或从极性溶剂(例如二甲亚砜/水)结晶类伽腺苷来生产这种结晶形。US8106183的作者将类伽腺苷A形鉴定为在环境温度以及低于相对湿度应力条件直至它的熔点(通过DSC鉴定为194.5℃)时比多晶形B和C更稳定。

多晶形B、C和非晶形被称作固体状态，其不能被容易地制备和/或被证明是不稳定的。通过在真空和环境温度下，蒸发溶于三氟乙醇的类伽腺苷溶液制备B形。但是，由于X射线扰乱了宽峰，US8106183的发明人不能确定它的结构，该多晶形包含可变的水分含量，不能重复进行可靠的制备。通过将乙腈中的类伽腺苷在60℃匀浆一段长时间来制备多晶形C。该多晶形显示独特的X射线谱，但是被证明是可变的氢氧化物，在高温下不稳定。

在US8106183中，类伽腺苷的非晶形的制备方法被描述为通过在200℃加热多晶形A；这种固体状态，与多晶形A-C不同，作者没有通过X射线衍射谱以鉴定可能特征性的halo-峰(宽峰)进行描述。根据US8106183，通过在该物质的熔点值之上加热多晶形A(对于多晶形A是194.5℃)制备该非晶形。这种方法工业上是不适用的，其导致形成几种副产品。本发明人已经发现，这种热处理导致色谱纯度降低大约30％和样品颜色的改变(类伽腺苷多晶形A是白色物质，但是在190℃-200℃热处理以后颜色变成棕色)。就我们所知，这是唯一描述用于制备非晶形类伽腺苷的方法。