[发明专利]类伽腺苷的稳定固体形态

权利要求书

1.一种制备下式类伽腺苷Regadenoson的弥散非晶形的方法，

根据以下方案：

其包括以下步骤：

a)使2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)腺苷与甲胺溶于线性或分支C₁-C₄醇的干溶液反应，以提供反应混合物；

b)在压力反应器中，在包括60℃-100℃之间的温度下，持续搅拌所述反应混合物，以达到将所述2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)腺苷转变成(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基氨甲酰；

c)从所述反应混合物除去未反应的甲胺；

d)以1℃-2℃/min的冷却速率将来自步骤c)的所述反应混合物冷却至10℃-25℃；

e)用干C₁-C₄醇1:1稀释来自步骤d)的所述反应混合物，以提供非晶形(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基氨甲酰的沉淀；

f)过滤步骤e)的所述非晶形的沉淀以进行分离，以及

g)干燥所述沉淀。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤a)中的所述C₁-C₄醇是乙醇。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述乙醇是干的。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述甲胺是10％到40％之间的浓度。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤a)中的所述2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)腺苷是0.5M到0.1M之间的摩尔浓度。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)中的反应温度包括80℃-85℃之间，压力为大约3bar，反应时间为大约30小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)通过在40℃真空下蒸馏除去甲胺来进行，步骤d)通过在20℃-25℃下冷却反应混合物来进行，步骤e)通过用无水乙醇1:1稀释反应混合物，并在20℃-25℃下持续搅拌反应混合物30分钟-60分钟来进行。

8.一种制备具有一分子三氟乙醇的类伽腺苷Regadenoson溶剂化物E形的方法，包括：

a.使2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)腺苷与甲胺溶于线性或分支C1-C4醇的干溶液反应，以提供反应混合物；

b.在压力反应器中，在包括60℃-100℃之间的温度下，持续搅拌所述反应混合物，以达到将所述2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)腺苷转变成(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基氨甲酰；

c.从所述反应混合物除去未反应的甲胺；

d.以1℃-2℃/min的冷却速率将来自步骤c)的所述反应混合物冷却至10℃-25℃；

e.用干C1-C4醇1:1稀释来自步骤d)的所述反应混合物，以提供非晶形(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基氨甲酰的沉淀；

f.过滤步骤e)的所述非晶形的沉淀以进行分离，以及

g.干燥所述沉淀；

h.将非晶形类伽腺苷在包括15℃-50℃之间的温度下在干三氟乙醇中处理0.5小时-1.0小时，以提供反应混合物；

i.过滤所述反应混合物，回收滤液；

j.真空浓缩所述滤液，以提供残余物；

k.在与浓缩相同的温度下，在真空下保持所述残留物。